安罗替尼致严重手足综合征1例

汪龙，徐涵，周宁宁，韩一萱

(安徽省蚌埠市第三人民医院1.药学部；2.肿瘤内科，蚌埠 233099)

1 病例简介

患者，男，55岁，2018年9月无明显诱因下发现左侧颈部肿块，大小约3 cm×2 cm，活动度不佳，B超提示左侧颈部实质性包块，入院至普通外科行颈部肿块切除术，术后病理提示左侧颈部软组织转移性肿瘤(低分化鳞状细胞癌)，PET-CT检查未发现原发病灶，其后患者未行规范随访和治疗。2019年3月29日，患者因自觉病情严重入住肿瘤内科，CT检查提示左颈部转移性鳞癌术后改变，局部界限不清，腹膜后淋巴结肿大，肝脏多发转移灶可能，后行放射治疗(具体剂量不详)。2019年11月16日，患者再次入住肿瘤内科，美国东部肿瘤协作组-体力活动状态(Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status，ECOG-PS)评分1分，疼痛数字评分法(numeric rating scale，NRS)评分5分，给予盐酸羟考酮缓释片10 mg，po，q12h。患者拒绝化学治疗(化疗)，遂于2019年11月18日开始口服盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，规格：每粒12 mg，批准文号：国药准字H20180004，批号：190928183)12 mg，qd，早餐前服用，连续服用14 d，停药7 d，每21 d为一个疗程。患者规范服用安罗替尼。期间除应用盐酸羟考酮缓释片外，无其他合并用药。2020年1月6日(用药第3周期第8天)，因手指和足趾及其附近区域红肿、脱屑和破溃，伴有感觉麻木和疼痛，严重影响日常生活活动入院。入院后体检：体温36.3 ℃，脉搏80次·min-1，呼吸20次·min-1，血压：140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，PS评分1分，NRS评分2分。血、尿常规和肝、肾功能检查无明显异常。经临床药师和皮肤科医师会诊，结合患者用药情况，诊断为安罗替尼所致手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)(3级)。暂停使用安罗替尼，盐酸羟考酮缓释片用法用量不变；给予尿素维E乳膏外用涂于患处，并嘱加以轻微搓擦；口服维生素B650 mg，po，tid。后病情逐渐好转，2020年1月22日出院。

2 讨论

该患者既往无相关皮肤疾病史，无食物、药物过敏史，服用安罗替尼和盐酸羟考酮过程中出现严重(3级)HFS。笔者检索国内外数据库，未发现盐酸羟考酮导致HFS的报道，考虑HFS可能由安罗替尼所致。依据诺氏(Naranjo's)药物不良反应评估量表[1]，总分值6分(安罗替尼说明书已载有HFS不良反应，1分；HFS在应用安罗替尼后发生，2分；HFS在停用安罗替尼后缓解，1分；未发现其他原因能单独引起HFS，2分)，关联性评价为“很可能”。

HFS是安罗替尼较常见不良反应，在NCT02388919、NCT01878448和NCT02649361临床试验中，安罗替尼致HFS发生率分别为43.88%(129/294)、42.77%(71/166)和26.61%(29/109)，但严重(3级)HFS相对少见，发生率分别为3.74%(11/294)、0.60%(1/166)和1.83%(2/109)[2-4]。SHAO等[5]报道了一项真实世界中安罗替尼治疗晚期恶性肿瘤的研究，安罗替尼致HFS的发生率为29.31%(17/58)，其中3级HFS为3.44%(2/58)。笔者检索中国知网、万方数据、维普资讯和PubMed数据库，截至2020年1月17日，尚无安罗替尼致HFS个案报道。HFS主要表现为手足感觉异常、迟钝或麻木，皮肤红斑、肿胀、脱屑或蜕皮等，严重者可出现水泡、溃疡或疼痛等[6]。该例患者HFS表现为手足部位红肿、脱屑和破溃，伴有感觉麻木和疼痛，严重影响日常生活活动，依据美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)5.0版分级标准，归为3级HFS[7]。患者发生HFS时间为服用安罗替尼第3周期，基本与临床研究和真实世界研究报道发生时间相符[2-5]。在治疗方面，应对3级HFS最有效的措施应是暂停使用安罗替尼；其次可给予对症支持治疗，对皮肤加强护理，保持清洁，避免摩擦、受压或感染，局部使用含尿素或糖皮质激素类成分的润滑制剂等[8]；另外，有研究提示可选择使用环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂(塞来昔布)、维生素B6或维生素E等药物[9]。

HFS发生机制可能与安罗替尼抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)和血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)/血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)两条信号通路相关，因这两条信号通路介导手足受压部位血管修复[10]；也可能与手足部位腺体丰富，药物通过汗腺分泌导致局部组织损伤有关[11]；另有研究提示，HFS可能是一种由COX-2过表达介导的炎症反应[12]。FANG等[13]通过NCT02449343研究发现，在接受安罗替尼治疗的158例肿瘤患者中，发生HFS患者(76例，48.10%)与未发生HFS患者中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)分别为9.83和4.3个月(P<0.01)，肿瘤进展风险比(hazard ratio，HR)为0.47，故研究者提示患者发生HFS可能是安罗替尼抗肿瘤治疗有效的预测因子。因此，建议患者在HFS缓解至<2级后，坚持继续用药(可下调1个剂量，服用10 mg·d-1)，使抗肿瘤治疗获益，但如果不良反应持续则应及时停药。