1例胰腺癌伴糖尿病患者胰十二指肠切除术后药物治疗分析*

吕林林，杜渐，翟晓涵，席艳，董得时

(大连医科大学附属第一医院1.药学部；2.肝胆外科，大连 116011)

胰腺癌是一种恶性程度较高、进展迅速、起病隐匿、早期症状不典型的消化道恶性肿瘤。2015年胰腺癌发病率位居我国恶性肿瘤第9位，死亡率位居恶性肿瘤第6位[1]。胰腺术后常见并发症包括胰瘘、胆瘘、乳糜瘘、术后出血、腹腔感染、胃排空延迟及脓毒症，是术后患者死亡的重要原因。糖尿病长期以来都被认为是影响术后吻合口愈合的危险因素。有文献报道，糖尿病患者在行食管及结直肠癌手术时，术后吻合口瘘发生率较无糖尿病者明显增加[2-3]。也有Meta分析认为，糖尿病与胰瘘发生并无关联[4]。笔者在本文介绍1例伴糖尿病的胰腺癌患者术后并发腹腔感染的抗感染治疗经过，并探讨糖尿病对胰十二指肠切除术(pancreatoduo denectomy，PD)术后并发症的影响。

1 病例概况

患者，女，49岁。因“左上腹疼痛3个月，加重3 d”入院。患者于3个月前无明显诱因出现腹痛，左上腹间断性隐痛，程度轻，可忍受，无他处放射，与进食及体位无关，休息静坐后可缓解，不伴恶心、呕吐，无畏寒、发热、反酸、嗳气、腹胀、腹泻、皮肤黄染、瘙痒、烦躁不安、意识障碍。半个月前腹痛逐渐加重，持续时间延长，疼痛剧烈伴发热，当地医院予抗炎等对症处理后症状稍好转，行上腹磁共振+增强CT扫描，提示胰腺头颈部占位性病变，胰腺癌可能性大。为进一步诊治来我院，门诊以“胰腺占位”为初步诊断收入院。患者自发病以来饮食可，大小便无异常，体质量较前下降6 kg。患者有糖尿病史10余年，空腹血糖最高26 mmol·L-1，自服二甲双胍、阿卡波糖片(拜糖平)，联合门冬胰岛素50皮下注射，早晨28 U，中午6 U，晚上22 U，血糖控制欠佳。右肺术后2余年。乙型肝炎(乙肝)病毒感染史2年。否认肺炎、高血压、心脏病、脑血管病病史，否认药物过敏史。

入院体检：体温36.5℃，脉搏80次·min-1，呼吸18次·min-1，血压120/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。一般状况可，心肺肝脾未见异常。腹部平坦、对称，无腹壁静脉显露，无胃肠型和蠕动波，腹部柔软，左上腹及脐周压痛，无反跳痛，腹部无包块。肝脾肋下未触及，Murphy征阴性。腹部叩诊呈鼓音，肝上界在右锁骨中线第五肋间，肝肾区无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常，5次·min-1。未闻及血管杂音。上腹增强CT扫描+磁共振检查，显示胰头-颈部占位，胰腺癌可能。血常规：白细胞4.81×109g·L-1，中性粒细胞比例54.4%，淋巴细胞1.82×109g·L-1，空腹血糖14.89 mmol·L-1；肿瘤标记物：糖链抗原19-9(CA19-9)3 232.00 U· mL-1、糖链抗原72-4(CA72-4)9.54 U· mL-1；乙肝病毒学：乙肝病毒表面抗原(HbsAg，化学发光)>250.00 U· mL-1(阳性)、乙型肝炎病毒核心抗体(Anti-HBc，电化学发光)0.008 (+)S/Co；磁共振检查结果提示：①胰头占位，考虑胰头癌，请结合临床；②肝右叶囊肿；③胆囊局部反折，胆囊颈部腹侧小淋巴结，随诊；④腹膜后小淋巴结。入院诊断：①胰头癌；②2型糖尿病；③右肺术后；④慢性乙肝。

2 主要治疗经过

入院第3天，全射麻醉下进行PD，术后给予奥美拉唑钠注射液40 mg，bid；头孢唑肟钠静脉滴注术前1 g，术后2 g，bid；奥硝唑氯化钠500 mg，bid；以及止血、镇痛、补液、补充营养等对症支持治疗。继续行抗乙肝病毒治疗，给予胰岛素，密切监测空腹血糖变化。

术后第3天，患者体温36.3 ℃，切口疼痛轻，无腹痛腹胀，一般状态良好。胰上引流浆血性液300 mL，胰下引流浆血性液300 mL，胃管引出浅色胃液100 mL，尿量约2 400 mL。胰上引流液淀粉酶(amylase，AMY) 861 U·L-1；胰下引流液AMY605 U·L-1，白细胞9.09×109·L-1、中性粒细胞比例(NEUT)82.00%。继续给予头孢唑肟钠2 g，bid。空腹血糖控制在14～16 mmol·L-1，调整胰岛素用量及生长抑素用量。

术后第7天，患者突发腹部疼痛，体温39.0 ℃。腹部CT检查显示：①腹腔术后改变，胰头区及胆囊窝区血肿、积气，肝周及脾脏周围血肿；②盆腔积液。白细胞10.27×109·L-1、NEUT 88.70%、胰下引流出暗血性液500 mL，考虑可能胰肠吻合口出血，予输血、补液、止血、抑制胰酶分泌、抗炎等对症处理。

术后第9天，患者体温38.0 ℃，腹部弥漫性腹痛、腹胀。胰上引流暗血性液30 mL，胰下引流浆血性液70 mL，尿量约2 040 mL，白细胞10.97×109·L-1、NEUT 89.90%，考虑存在术后出血，不排除感染可能，予亚胺培南/西司他丁钠1 000 mg，bid。

术后第19天，胰上引流黄色胆汁浑浊样液750 mL，胰下引流胆汁浑浊样液100 mL，考虑胰肠吻合口瘘可能，引流液培养见革兰阳性球菌+革兰阴性杆菌+酵母菌。CT检查回报考虑腹腔及胸腔内积液，行左肝下超声引导下穿刺引流处理，引流液淡黄色浆性。补充电解质，给予氟康唑400 mg+亚胺培南/西司他丁钠1 000 mg，bid+利奈唑胺0.6 g，bid，静脉滴注。血糖14～17 mmol·L-1，予胰岛素持续泵入。

术后第22天，引流液培养：克柔假丝酵母菌+肺炎克雷伯菌+铜绿假单胞菌+弗劳地枸橼酸杆菌；克柔假丝酵母菌对氟康唑耐药。医嘱改为伏立康唑0.2 g，静脉滴注，bid。患者下肢较前略有水肿，静脉注射呋塞米，口服补钾，维持电解质平衡。患者空腹血糖仍控制不佳，波动于16～19 mmol·L-1，改生物合成人胰岛素注射液(商品名：诺和灵R)早中晚各10 U皮下注射，继续监测血糖。

术后第27天，患者胰上及胰下吻合口引流液较前明显减少，停用利奈唑胺。空腹血糖波动于9～14 mmol·L-1，继续监测空腹血糖。

术后第30天，患者血常规正常，病情平稳，停止抗感染治疗。

术后第32天，患者病情平稳，带引流管出院，出院医嘱口服莫西沙星片0.4 g，qd。

3 讨论

3.1患者围手术期抗菌药物选择评价 患者被诊断为胰头癌，行PD治疗，手术范围涉及胃窦、胰头、十二指肠、胆道，属于Ⅱ类清洁-污染手术。由于手术涉及胆肠吻合、胃肠吻合、胰肠吻合，胆系感染发生风险极高。胆道与肠道解剖结构和生理特点决定了胆系感染途径为肠道上行感染或门静脉系统及淋巴系统感染，感染胆系的细菌大多数从肠道经吻合口流入胆道，故致病菌与肠道菌丛基本一致。胆系感染可能污染菌有革兰阴性杆菌(以大肠埃希菌为主)，其次有假单胞菌、肠球菌、变形杆菌以及厌氧菌等。医嘱中患者围手术期预防感染给药方案为术前1 h给予头孢唑肟钠1 g，术后头孢唑肟钠2 g，bid；奥硝唑氯化钠注射液500 mg，bid。临床药师分析医师给药方案，根据2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》，肝胆、胰腺手术患者推荐使用第一、二代头孢菌素或头孢曲松(可加用甲硝唑)，或头霉素类。头孢唑肟和头孢曲松均属于第三代头孢菌素，抗菌谱相似；《中国急性胰腺炎诊治指南》指出，第三代头孢菌素能较好地透过血胰屏障，具有理想的杀菌指数，可作为防治胰腺感染的候选药物[5]。但二者药动学存在差异，头孢唑肟只经过肾脏排泄，头孢曲松经肾脏和肝胆排泄；且头孢曲松胆汁/血清浓度远高于头孢唑肟；头孢曲松对大肠埃希菌、克雷伯菌、粪肠球菌的MIC90均低于头孢唑肟。此外，根据2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》，如手术时间超过3 h，或者手术时间长于所用抗菌药物半衰期，或者失血量>1 500 mL，术中应追加合理剂量抗菌药物。头孢曲松与头孢唑肟清除半衰期分别为8 h和1.7 h，故头孢曲松更适于手术时间较长的围术期用药。该患者术后第三天，血常规、体温均正常，医嘱继续应用头孢唑肟钠，术后应用抗菌药物时间超过48 h。指导原则指出，对于清洁污染手术或污染手术，预防用药时间为术后24 h，污染手术必要时可延长至48 h，过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，预防用药时间超过48 h，反而增加耐药菌感染机会。临床药师与临床医师沟通，要求今后围术期应当严格按照抗菌药物指导原则用药，此类手术围手术期选用头孢曲松更合适，术后预防应用抗菌药时间不应超过48 h。

3.2患者术后抗感染治疗方案分析

3.2.1胰瘘合并腹腔感染诊断是否明确 患者术后第3天体温37.5 ℃，白细胞10.27×109·L-1、中性粒细胞比例88.70%，胰上引流浆血性液300 mL，胰下引流浆血性液300 mL，胰上淀粉酶(干化学，AMY)861 U·L-1；胰下淀粉酶(干化学，AMY)605 U·L-1。术后第7天下腹部呈弥漫性压痛，体温39 ℃，CT检查提示腹腔、胸腔积液。引流液呈胆汁浑浊样液，白细胞18.20×109·L-1，NEUT 91.40%，引流液培养出克柔假丝酵母菌+肺炎克雷伯菌+铜绿假单胞菌+弗劳地枸橼酸杆菌。根据国际胰腺外科研究组(International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS)对术后胰瘘的诊断标准(2016年版)及胰腺术后外科常见并发症诊治及预防的专家共识(2017)[6-8]，该患者胰瘘合并腹腔感染诊断明确。

3.2.2患者抗感染治疗选药方案是否合理 肠杆菌、肠球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌属是腹腔感染主要致病菌类型。根据《中国腹腔感染诊疗指南》(2019年版)[8]，院内获得性腹腔内感染的经验治疗需要选用广谱抗革兰阴性需氧和兼性厌氧杆菌抗菌药联合治疗，覆盖所有可能的病原菌。广谱抗革兰阴性需氧和兼性厌氧杆菌的药物有美罗培南、亚胺培南/西司他丁、多尼培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶或头孢吡肟联合甲硝唑。患者术后第9天可能存在腹腔感染，且头孢唑肟抗感染疗效不佳，改用亚胺培南/西司他丁钠。该患者有糖尿病病史和置留导管，术后血糖控制不佳，存在产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)的高危因素。ESBLs是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素(包括第三、四代头孢菌素)及单环酰胺类氨曲南且能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺酶[9]。《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》指出，产ESBLs细菌所致轻中度感染疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗菌药物。碳青霉烯类药物由于良好的细胞通透性及高度的酶稳定性，对肠杆菌科细菌很少出现耐药[10]。患者药敏结果显示肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、弗劳地枸橼酸杆菌均对亚胺培南敏感。因此医嘱改用亚胺培南/西司他丁钠抗感染治疗合理。根据亚胺培南/西司他丁钠用法用量，该患者体质量74 kg，且肾功能正常，因此选用1000 mg、bid，合理。

术后第19天，患者引流液细菌培养提示有革兰阳性球菌，临床药师根据腹腔感染诊疗指南分析，对于术后感染，由于患者之前已接受过头孢菌素或其他药物，增加肠球菌感染风除，初始抗肠球菌经验治疗主要针对粪肠球菌。可以根据细菌培养和药敏试验结果选用氨苄西林、哌拉西林/他唑巴坦、万古霉素[8]。但由于该患者是肿瘤患者，且为腹腔大手术术后，存在耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococcus，VRE)危险因素，医师接受临床药师建议，应用亚胺培南/西司他丁钠联合利奈唑胺。

3.2.3腹腔感染的抗真菌治疗 合并真菌感染在腹腔感染中越来越多见，通常发生在免疫功能下降患者。腹腔真菌感染以白念珠菌所致侵袭性念珠菌病最多见，此外非白念珠菌如克柔假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌感染发生率及耐药性也逐年上升[11]。因此经验性抗真菌治疗不仅应覆盖白念珠菌，也要考虑非白念珠菌。根据腹腔感染诊疗指南推荐，如果腹腔内培养有念珠菌生长，如为白念珠菌，首选使用氟康唑。对氟康唑耐药的念珠菌，推荐棘白菌素类抗菌药(如卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净)。患者在术后19 d真菌涂片提示有酵母样菌(即念珠菌)，医生选择氟康唑进行抗真菌治疗。但临床药师认为初始选用氟康唑不适宜，建议选用伏立康唑。虽然氟康唑是抗白假丝酵母菌的首选，但还要充分考虑非白色念珠菌的发生率及耐药性问题。患者真菌分离出克柔假丝酵母菌对氟康唑天然耐药[12]。药敏结果也提示克柔假丝酵母菌对氟康唑耐药，伏立康唑敏感，改用伏立康唑进行抗真菌治疗合理。

3.2.4糖尿病对PD后并发症的影响 患者有糖尿病史且术后血糖控制不佳，术后并发的腹腔感染是否与其相关尚不确定。目前，糖尿病在骨科、心脏及血管外科中被证实与术后并发症密切相关，但对胰十二指肠切除患者术后并发症的影响并不明确。有Meta分析结果显示，糖尿病是PD后胰瘘的危险因素，糖尿病患者术后发生胰瘘的风险更高[3]，也有研究发现糖尿病并不会增加胰腺部分切除术后胰瘘发生率[13]。

为此，临床药师收集了我院2014年至今行PD患者的临床资料，根据患者是否合并糖尿病分为糖尿病组(21例)与非糖尿病组(53例)。分析两组患者术后是否出现胰瘘、胃排空延迟、术后感染、胆漏、术后出血，以及术后血糖控制情况。糖尿病组与非糖尿病组患者年龄、性别分布、体质量指数、术前白蛋白及胆红素水平、手术时间差异无统计学意义，两组术后胰瘘、胃排空延迟、术后感染、胆漏、发生率差异无统计学意义。糖尿病组术后出血率14.28%，非糖尿病组未发生出血(P<0.05)；糖尿病组术后血糖控制不佳发生率66.67%，非糖尿病组患者发生率30.19%，糖尿病组高于非糖尿病组(χ2=8.30，P<0.05)。

3.4患者补钾方案合理性 体液治疗是外科患者围手术期治疗重要组成部分，对禁食水但不存在低血容量的患者，可根据病史、体格检查、临床监测和实验室检查结果确定液体和电解质需要量。如患者不存在体液异常丢失、异常分布等情况，则给予维持性液体治疗。维持性液体治疗即补充患者生理需要量：25～30 mL·kg-1·d-1液体，1 mmol·kg-1·d-1的Na+、K+、Cl-，50～100 g·d-1葡萄糖[14]。患者体质量73 kg，每日生理需钾量73 mmol。术后予以长期医嘱门冬氨酸钾20 mL，qd，钠钾钙葡萄糖注射液500 mL，qd，以及氯化钾30 mL，qd，相当于钾离子62.21 mmol。当患者因原发疾病、手术或外科并发症导致水电解质失衡、消化液丢失或体液异常分布时，在维持性液体治疗的基础上，应补充体液丢失、纠正电解质失衡与体液异常分布。患者术后第9天仍禁食、水，血钾3.17 mmol·L-1，属于轻度低钾，应补钾量(mmol)=(4.5 mmol·L-1-血清钾浓度mmol·L-1)×0.3×体质量 (kg)+失钾量[15]，经计算该患者应补钾量至少应为49.13 mmol。医嘱予62.21 mmol钾达到应补钾量，但低于患者生理需求量，应增加补钾量。该患者为2型糖尿病患者，需要常规使用胰岛素控制血糖，胰岛素水平升高能引起一过性低钾血症，因此临床药师应注意监护患者胰岛素和补钾同时进行，以免加重低钾血症。

4 总结

该病例胰腺癌合并糖尿病，行PD后继发腹腔感染，存在围术期抗菌药物选择不合理及术后补钾量不足等问题。随着手术方法的进展和各类抗菌药物的广泛应用，腹腔感染常见致病菌构成比和药物敏感率均不断变化，只有随时掌握这种变化趋势，才能有的放矢地应用抗菌药物治疗，提高治愈率，减轻经济负担。

临床药师需要关注腹腔感染相关诊疗指南、细菌流行病学、细菌耐药监测等文献资料，熟悉不同类型腹腔感染的常见致病菌的差异、耐药趋势及经验性用药推荐，结合患者情况协助医生选择适宜的治疗用药。此外临床药师应熟悉常用抗感染药物特性，给予有效的药学监护，保障药物使用的合理性和安全性。