帕博利珠单抗致亚急性甲状腺炎1例

胡敏，臧锐，孙建国，谢丽娇

(陆军军医大学第二附属医院1.药学部；2.肿瘤科，重庆 410037)

1 病例介绍

患者，男，64岁，因确诊右肺小细胞肺癌1年余，免疫治疗后3周，于2019年10月30日入院。患者于2018年9月院外确诊右侧原发性支气管小细胞肺癌局限期，因放化疗不良反应大，患者耐受性差未继续化学治疗(化疗)，于2019年8月至10月在我院肿瘤科行帕博利珠单抗 200 mg治疗3个周期，现为继续治疗入院。患者既往无特殊疾病史。入院体检：体温36.4 ℃，脉搏75次·min-1，呼吸19次·min-1，血压134/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高169 cm，体质量70 kg。体力状况(performance status，PS)：0分，疼痛强度评分(numeric rating scales，NRS)：0分。颈部、心、肺、腹部检查未见明显异常。实验室检查：白细胞(WBC)8.38×109·L-1，中性粒细胞百分率(neutrophil percentage，NEUT)77%(↑)，血小板(PLT)234×109·L-1；游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)7.24 pmol·L-1(↑)，游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)25.59 pmol·L-1(↑)，血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)0.05 mU·L-1(↓)；肝、肾、凝血功能等均未见明显异常。复查肺部CT较上次变化不大。入院诊断：右侧原发性支气管小细胞肺癌局限期放疗化疗后免疫治疗后。

入院后疗效评估为稳定，拟继续免疫治疗。入院第2天患者诉左侧颈部锁骨上窝轻度疼痛。颈部彩超见甲状腺右侧叶不均质回声结节[甲状腺影像报告和数据系统(throid imaging reporting and data system，TI-RADS)4a类]，左侧叶异常回声结节(TI-RADS 3类)，双侧腮腺、颌下腺超声未见明显异常。故给予塞来昔布(200 mg，po，qd)治疗。第3天给予帕博利珠单抗[默沙东(中国)投资有限公司，规格：每瓶100 mg，批号：R035245]200 mg静脉输注一次(给予帕博利珠单抗治疗期间，除塞来昔布外未给予其他药物)，治疗结束当晚，患者出现间断发热，体温最高39.4 ℃，伴畏寒、寒战、颈部疼痛，吞咽时明显，咽喉无充血、肿大。血常规提示WBC13.95×109·L-1(↑)、NEUT11.87×109·L-1(↑)，红细胞沉降率(ESR)30.2 mm·h-1(↑)，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)69.8 mg·L-1(↑)，降钙素原(PCT-J)0.04 ng·mL-1，考虑为上呼吸道感染，给予头孢呋辛+依替米星。入院第5天，患者仍有间断发热，颈部疼痛明显，局部触痛，转头痛，吞咽痛，咽喉部无异常。白细胞、中性粒细胞、CRP下降不明显，复查FT3：10.29 pmol·L-1(↑)，FT4 34.68 pmol·L-1(↑)，TSH 0.017 mU·L-1(↓)，三酰甘油(TG)>500 μg·L-1(↑)，其他正常。追问病史发现第3次免疫治疗1周后患者曾有无明显诱因发热、乏力，咽痛，吞咽痛，伴右侧大腿疼痛，当地医院医生考虑上呼吸道感染，经治疗后症状反复。追溯第1次至第3次免疫治疗前，患者甲状腺功能均正常。综合评估后考虑可能是亚急性甲状腺炎，立即加用泼尼松片(30 mg，po，qd)，停用塞来昔布，次日患者体温恢复正常且未再发热，颈部疼痛明显缓解，停用抗菌药物。入院第7天甲状腺摄131I试验回示摄碘率明显降低(<1%)。亚急性甲状腺炎诊断明确。出院后继续予以泼尼松片(30 mg，po，qd)治疗。2019年12月2日随访，未诉特殊不适。复查甲状腺功能恢复正常，甲状腺超声提示结节性甲状腺肿可能。建议继续服用泼尼松片(30 mg，po，qd)，1周后每周减量5 mg，直至停药。

2 讨论

帕博利珠单抗为程序性细胞死亡蛋白受体 1(programmed cell death receptor 1，PD-1)抑制药，作为重要的免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors，ICI)于2014年在美国上市，现国内外主要用于晚期黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌等疾病的治疗[1-3]。ICI引起的有临床意义的内分泌疾病总体发生率5%～10%，常见于甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，联合用药时发生率更高；而法国药物警戒数据库收录ICI致甲状腺功能减退更为常见[1-2，4-9]。帕博利珠单抗说明书涉及的不良反应中垂体炎、肾上腺功能不全和甲状腺炎为偶见，发生率为0.1%～1%[2-3]，但目前涉及何种具体类型的甲状腺炎的文献报道较少。有个案报道患者使用该药后出现自身免疫性甲状腺炎[10]，一项回顾性研究显示ICI致甲状腺中毒，67%患者表现为无痛性甲状腺炎[11]。甲状腺炎发生的确切机制尚未阐明，有证据表明可能与免疫浸润甲状腺或垂体腺体有关[12-13]。

亚急性甲状腺炎临床主诉以疼痛多见，可伴发热、乏力、肌痛等症状，疼痛可放射至上颈部及喉部，咳嗽或转头时加重[14]。临床检验早期FT4和FT3浓度高，TSH浓度低，ESR通常大于50 mm·h-1，CRP也可能升高；碘摄取率通常小于1%～3%；颈部超声为弥漫性或局部低回声[15]。治疗上若非甾体抗炎药不能控制症状，使用糖皮质激素治疗症状可明显缓解[16]。

本例患者因小细胞肺癌局限期使用帕博利珠单抗治疗第3周期和第4周期后均出现发热、乏力、颈部压痛、转头痛、吞咽痛、伴或不伴右腿疼痛等不适，本次发病初期考虑上呼吸道感染，给予头孢呋辛联合依替米星治疗2 d，症状无明显缓解。结合住院期间2次甲状腺功能检查均提示FT3和FT4升高明显，TSH降低，超声检查见甲状腺左、右侧均有异常回声结节，考虑亚急性甲状腺炎可能，故加用泼尼松片进行诊断性治疗，次日体温恢复正常，且颈部疼痛情况明显好转。甲状腺摄131I试验回示摄碘率明显降低，故亚急性甲状腺炎诊断明确。按照NARANJO等[17]因果关系评分表对患者亚急性甲状腺炎与所用药物相关性进行评价，帕博利珠单抗得分7分(很可能)。

本例提示，免疫检查点抑制剂所致甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进较常见，致亚急性甲状腺炎病例较少见，故在临床诊治中注意监测，应与急性感染性甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病等鉴别。