红景天治疗糖尿病研究进展*

王启斌，吴孟杰，郑涛，2，陈黎，2

[湖北省十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)1.药学部；2.武当中医药研究所，十堰 442000]

糖尿病是一类以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，可分为1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、妊娠期糖尿病及其他类型糖尿病，目前多数为T2DM。近年来糖尿病发病率呈上升趋势，据统计，2013年全球糖尿病患者已达近4亿例，预计到2035年将达6亿例[1]。糖尿病易导致各种并发症，造成多器官和多系统广泛损伤，给患者家庭和社会带来沉重负担。从天然药用资源中寻找有效降糖药物，已成为研究热点。

红景天为景天科(Crassulaceae)红景天属(RhodiolaL.)植物，目前全世界已知红景天有90多种，我国有73种，其中较常见的有高山红景天(RhodiolaSachalinensisA.Bor.)和大花红景天[Rhodiolacrenulata(HK.f.et Thoms.) H.Ohba.]，西藏为其主产区。红景天以根入药，药用历史悠久，现代研究表明该药具有抗糖尿病、抗癌、抗炎、抗衰老、抗疲劳、抗缺氧、抗病毒、抗骨质疏松和抗细胞凋亡等作用[2]。近年来国内外相继报道了红景天提取物的抗糖尿病活性，其中红景天苷受到较多关注[3]。笔者通过检索文献，对红景天抗糖尿病作用及其机制进行综述，以期了解该领域研究现状并为促进红景天类药用植物资源开发利用提供参考。

1 红景天抗糖尿病作用机制

1.1抑制炎症反应 糖尿病的致病因素和发病机制目前尚未完全阐明，炎症学说认为糖尿病是一种慢性代谢性炎症疾病，炎症因子通过诱导机体产生胰岛素抵抗或通过损害β细胞功能，致使胰岛素分泌障碍，导致糖尿病发生[4]。水豪杰[5]研究不同剂量(80，40和20 mg·kg-1)红景天多糖对T2DM大鼠的治疗作用，给药后大鼠体内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平明显下降。目前认为抑制TNF-α有助于改善机体葡萄糖耐量和胰岛素敏感性[6]，这表明红景天多糖抗糖尿病作用可能与抑制炎症反应有关。鞠霖杰等[7]发现红景天苷可通过抑制高糖培养条件下的β细胞炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)表达实现保护胰岛β细胞和降低血糖作用。笔者研究发现，红景天苷对高糖刺激下肝实质细胞IL-1β分泌水平上升具有抑制作用[8]，这可能是该化合物通过抑制炎症反应发挥改善胰岛素抵抗作用的机制之一。

1.2抗氧化应激 长期高血糖可诱发糖尿病患者机体自由基代谢异常，形成氧化应激，从而加速糖尿病发生与发展。崔雄等[9]建立链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的T1DM模型，模型动物腹腔注射高山红景天提取物，发现该提取物可有效提高小鼠肝组织谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，降低丙二醛(MDA)含量，因此推测高山红景天提取物可能通过增强机体抗氧化酶GSH-Px活性，提高机体对活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)清除能力而发挥治疗糖尿病作用。KIM等[10]采用肉桂和红景天提取物治疗db/db小鼠12周，发现该提取物可能对GSH-Px、过氧化氢酶(catalase，CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)等具有调节活性，具有调控血糖和保护肝脏作用。

GAO等[11]发现，高山红景天根提取物抗糖尿病作用机制除了与保护胰腺β细胞作用有关外，可能还与其增加STZ所致糖尿病大鼠肝肾组织SOD、CAT和GSH-Px活性、降低大鼠体内MDA含量有关。王洁等[12]研究发现，高山红景天多酚对高脂饲料联合STZ注射建立的T2DM模型大鼠具有良好降糖效果，治疗后大鼠体内MDA水平显著降低，SOD活性显著升高。LI等[13]以四氧嘧啶诱导建立T1DM小鼠模型，模型小鼠连续28 d灌胃红景天苷后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)与血清MDA水平明显下降，血清胰岛素水平、SOD和CAT活性明显上升。宋向军等[14]研究红景天苷腹腔注射对STZ诱导的T1DM大鼠的治疗作用，治疗12周后发现该化合物对肝脏组织SOD和CAT活性具有保护作用。上述研究表明，红景天提取物和红景天苷均可有效改善糖尿病模型动物氧化应激状态，该作用可能是其发挥抗糖尿病作用的另一关键机制。

1.3改善糖脂代谢紊乱 糖脂代谢紊乱与糖尿病的发生具有密切关系。WANG等[15]研究大花红景天根粉末对Zucker(ZDF)大鼠的治疗作用，发现该粉末可有效降低肝脏组织TG含量，并降低大鼠胰岛素抵抗指数。NIU等[16]认为红景天水提物作用于STZ所致糖尿病大鼠时，可通过增加β-内啡肽分泌促进外周组织对葡萄糖摄取利用，降低肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧激酶表达，发挥降糖作用。

LEE等[17]发现，大花红景天根提取物处理HepG2细胞6 h，可激活细胞内腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，继而发挥抑制细胞糖异生反应；动物实验证实，该提取物对大鼠肝脏组织AMPK具有激活作用。AMPK作为细胞内“能量感受器”，广泛参与调节糖脂代谢。研究表明，激活AMPK有助于增加胰岛素敏感性[18]。ZHENG等[19]研究发现，红景天苷激活细胞内AMPK作用与线粒体代谢调控有关。ZHANG等[20]研究发现，红景天苷对高脂饲料喂养结合STZ注射建立的T2DM动物模型有治疗作用，其作用机制除与AMPK激活后的脂代谢改善有关，还可能与miR-370调控有关，后者也参与了脂质代谢调控。

王树海等[21]利用3H-葡萄糖摄取实验，证实红景天苷能在促进3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖摄取利用的同时，还可降低细胞内过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR)-γ和C/EBP-α mRNA表达，认为这是脂肪细胞糖摄取量增加的同时不发生脂质沉积的可能机制。LI等[22]发现，红景天苷对骨骼肌细胞摄取葡萄糖能力具有促进作用，其机制同样也与AMPK激活有关。笔者在动物实验组织蛋白表达分析中发现，红景天苷干预处理可显著增加db/db小鼠骨骼肌组织中葡萄糖转运体4表达(glucose transporter 4，GLUT 4)[19]，这可能也是该化合物具有促进葡萄糖摄取作用的分子机制。

王峥嵘等[23]建立高脂饮食诱导的肥胖大鼠模型，灌胃给予大株红景天提取物，治疗组血脂紊乱改善，肝脏PPAR-α和PPAR-γ mRNA表达水平显著上升，提示红景天提取物可纠正糖脂代谢紊乱。除此之外，红景天提取物及红景天苷还对非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)具有治疗作用[8，24-25]，其机制可能与AMPK激活有关[8，25]。肥胖是包括T2DM和NALFD等在内的代谢性疾病的共同危险因素，过多的脂质沉积也是胰岛素抵抗发生与发展的基础，红景天在改善糖脂代谢紊乱方面作用具有研究价值。

1.4抑制胰岛β细胞凋亡 糖尿病发展过程与胰岛β细胞凋亡关系密切，减缓胰岛β细胞凋亡并恢复胰岛功能是治疗糖尿病的途径之一。赵文等[26]发现蔷薇红景天提取液对四氧嘧啶诱导的糖尿病动物模型具有治疗作用，胰腺组织病理切片结果提示蔷薇红景天治疗组胰岛边界相对更完整，数量和体积均增大，表明糖尿病小鼠胰岛损伤得到缓解。ZHENG等[19]发现红景天苷对db/db小鼠胰岛形态的类似保护作用。鞠霖杰等[7]发现红景天苷对STZ诱导的糖尿病小鼠具有保护作用，其机制可能与胰岛β细胞增殖和胰岛素表达相关基因转录水平调控有关。

崔明凯等[27]在离体细胞水平将INS-1细胞暴露于高糖培养环境，发现细胞出现明显凋亡，其原因可能与高浓度葡萄糖所致硫氧还蛋白互作蛋白转录水平增加和细胞内ROS水平上升有关；红景天苷干预后，上述异常情况得到改善，提示红景天苷对胰岛β细胞凋亡具有保护作用。

2 红景天抗糖尿病发并症作用机制

2.1糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN) DN又称糖尿病肾小球硬化症，是一种因糖尿病微血管病变导致肾小球硬化的肾脏疾病，肾脏肥大和肾小球基底膜增厚是其早期病理特点。目前认为，长期高血糖及其引起的代谢紊乱、微循环障碍及多种细胞因子分泌异常等共同作用于肾组织，引起肾小球毛细血管基底膜增厚，是DN的发生机制[28]。金秀男等[28]发现，长白山高山红景天乙醇提取液可有效改善T1DM大鼠肾小球基底膜增厚，对肾脏具有保护作用。临床实践中，对DN患者给予大株红景天注射液有助于稳定血糖和改善肾脏功能[29]，可使治疗总有效率从55%提高至85%[30]。

李彩萍等[31]以单侧肾切除后建立的DN模型为研究对象，发现每天灌胃给予圣地山红景天[Rhodiolasacra(Prain ex Hamet) S.H.Fu]，可有效缓解DN大鼠蛋白尿症状，其机制可能与其抗氧化应激及降低肾组织转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)表达有关。WANG等[32]采用T2DM并发早期DN动物模型，发现红景天提取物除可纠正基础糖脂代谢紊乱外，还可有效缓解动物蛋白尿症状。笔者认为，其机制同样与肾组织TGF-β1表达调控有关。WU等[33]研究红景天苷对DN的治疗作用，发现红景天苷对db/db小鼠血糖、肾质量、血肌酐、尿白蛋白/尿肌酐等均有改善作用；离体细胞实验证实，红景天苷治疗DN作用与其具有抑制高血糖引起的白蛋白穿胞有关，抗氧化效应和激活AMPK双重作用可能是其主要分子机制。朴敏虎等[34]认为，红景天苷对肾脏组织Akt/糖原合成酶激酶β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)信号激活作用可能有助于缓解DN。

2.2糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR) DR是糖尿病患者较常见的并发症，其发生机制与长期高血糖导致的视网膜微血管病变(如视网膜缺血)、诱导性血管内皮生长因子(VEGF)释放、早期视网膜增生等有关。

赵红姝等[35]以高山红景天、川芎、丹参、甘草等配伍，发现该组方对大鼠DR早期VEGF蛋白表达和mRNA转录水平均有抑制作用，因此推测高山红景天组方可通过调控VEGF途径抑制DR进展。古爱平等[36]研究大株红景天对DR的治疗作用后认为，大株红景天对DR模型大鼠眼部血液流变学和血液动力学具有改善作用，可有效减少视网膜细胞凋亡，其作用机制与其抑制视网膜组织VEGF和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表达有关[37]。

2.3糖尿病神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN) DPN是糖尿病患者常见复杂慢性并发症，长期慢性高血糖导致神经系统损伤可累及全身神经系统。

孙亚茹[38]和鲍家军等[39]采用大株红景天注射液联合α-硫辛酸治疗DPN，发现联用大株红景天注射液有助于改善神经症状及神经传导功能；韩景辉等[40]认为，大株红景天联合甲钴胺对DPN具有较好疗效，原因可能与其具有改善氧化应激作用有关。周围神经再生障碍是DPN的主要特征之一，作为周围神经的主要胶质细胞，雪旺细胞参与了神经损伤后的神经纤维修复过程[41]。吴波水等[42]通过离体实验发现，高浓度葡萄糖损害雪旺细胞活力和增殖能力，加入红景天提取物烯苷后，上述损害可显著改善，表明该提取物可能对DPN预防和治疗有意义。

糖尿病自主神经病变(diabetic autonomic neuropathy，DAN)属中枢神经系统并发症，主要表现为慢性进行性加重的认知功能障碍，目前认为ROS所致氧化损伤是DAN发生与发展的重要因素。有学者通过Morris水迷宫实验，证实红景天苷对大鼠T1DM并发认知功能障碍有改善作用[43]；进一步研究发现，红景天苷可增加大鼠海马组织SOD、GSH-Px和CAT活性，降低脂质过氧化产物MDA含量[44]，由此推测红景天苷可通过改善氧化应激和神经元细胞损伤发挥治疗DAN作用。戚之琳等[45]在体外实验中观察到红景天苷对过氧化氢(H2O2)诱导的PC12细胞凋亡具有保护作用，其分子机制可能与NOX2-ROS-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信号抑制有关，这也为红景天苷减轻ROS所致神经元损伤提供了实验证据。

郎云峰等[46]发现，红景天乙醇提取物能增加DAN模型大鼠海马CA1区胆碱乙酰转移酶和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)阳性神经元表达，进而通过调控周围神经和中枢神经元存活、分化与再生来发挥改善大鼠认知功能障碍作用。杨志华等[47]通过培养原代大鼠皮质神经元后发现，红景天苷对高糖诱导的神经元损伤具有保护作用，其机制除与BDNF表达和分泌增加有关外，还与cleaved-caspase 3水平下降有关。

2.4糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM) DCM是糖尿病独立并发症之一，其发生并不依赖于诸如冠心病等其他心脏疾病，其在糖尿病人群中发生率约12%[48]，主要病理表现为心肌肥厚、纤维化和心肌细胞脂肪沉积，进而引起心脏功能改变，如舒张功能受损或心室壁弹性减弱[49]。CHENG等[50]以STZ诱导的大鼠T1DM模型为研究对象，发现红景天乙醇提取物有增加动物心排血量作用，还发现该药可增加心脏组织PPAR-δ表达水平，由此认为该提取物对DCM治疗具有重要价值。王文聪等[49]研究了红景天苷对DCM大鼠心脏组织病变的保护作用，认为其机制可能与MAPK信号调控有关。

3 讨论

研究表明，红景天对实验性糖尿病动物模型(T1DM和T2DM)具有治疗作用，其作用机制可能与抑制炎症反应、改善氧化应激、纠正糖脂代谢紊乱和保护胰腺β细胞有关[51]。此外，红景天对糖尿病并发症DN、DR、DPN及DCM等有改善作用，其中抗氧化应激作用可能是红景天发挥上述作用的关键共有机制。笔者研究了红景天苷对部分代谢相关疾病的治疗作用及其分子机制，发现红景天苷对T2DM胰岛素抵抗[19]、早期DN蛋白尿[33]具有改善作用，对高脂饮食诱导的动脉粥样硬化[52]和肝脏脂质沉积[8]具有改善作用，其作用机制可能与其缓解氧化应激[8，33]或激活AMPK相关信号[8，19，33，52]有关。

我国早在20世纪80年代就已经开展了红景天抗高原反应的相关研究，已证实其具有抗疲劳和抗缺氧作用[53]。但到目前为止，关于红景天抗糖尿病方面的临床研究报道较少。值得一提的是，前不久韩国食品药品管理局批准了一种用于临床治疗糖尿病的药物，该药由红景天和肉桂提取物组成，其中红景天苷标示含量为1.5%[54]。上述药物的批准对国内红景天等药用植物资源在糖尿病治疗领域的临床应用推广具有借鉴意义，相信随着我国中医药产业的不断发展，国内红景天类药用资源也将得到进一步开发与利用。