胰岛素信号通路对糖尿病认知功能障碍与阿尔茨海默病影响的研究进展

刘雪齐，梁芙茹，王宝军

（1.包头医学院研究生学院，内蒙古 包头 014040；2.包头市中心医院神经内科，内蒙古 包头 014040）

随着当今人口老龄化的发展与民众生活工作方式的改变，糖尿病的患病率亦逐年升高，糖尿病是临床较为常见、多发的疾病之一，目前在全球范围内，糖尿病的患病率和发病率急剧攀升[1]。糖尿病的病理特征表现为胰岛素抵抗、高胰岛素血症及胰岛素样生长因子抵抗等，并逐渐出现中枢神经系统病变，其中以糖尿病认知功能障碍为主，严重影响患者的生活质量，对其造成沉重的精神和经济压力，且与后续发展的阿尔茨海默病相关，发生风险是非糖尿病患者的1.2～1.5倍[2]。糖尿病认知功能障碍与中枢胰岛素信号通路障碍密切相关，故本文对胰岛素信号通路及其对糖尿病认知功能障碍与阿尔兹海默病的研究进展作如下综述，为制定预防和改善糖尿病相关认知功能障碍与阿尔兹海默病的干预措施提供参考。

1 胰岛素信号通路

1.1 磷酸肌醇3-激酶（PI3K） PI3K属于磷脂酰肌醇磷酸化的脂质类激酶家族，根据结构和脂类底物的不同，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类。Ⅰ类PI3K由于其活动的多样性而被研究的最为深入，其具有磷脂激酶活性及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）等活性。Ⅰ类PI3K又可分为ⅠA型和ⅠB型，ⅠA型可激活酪氨酸激酶（RTKs），ⅠB型可激活G蛋白偶联受体（GPCR），进而激活PI3K[3]。RTKs可向质膜招募Ⅰ类PI3Ks，从而促进p85和p110蛋白的激活；GPCRs通过Gα或Gβγ亚基直接与PI3Ks相互作用。激活的Ⅰ类PI3K磷酸化亚磷酸磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸（PIP2）在细胞膜上形成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），信使分子作为第2信使将信息传入细胞内[4]。磷酸酶和张力素同系物（PTEN）是PI3K的主要负调节因子，它使PIP3去磷酸化生成PIP2。

1.2 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT） AKT是由调控亚基（P85）和催化亚基（P110）组成的异二聚体，来自AGC激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，存在于高级真核生物中，由氨基端PH结构域、中间催化域和羧基端调节域三者共同组成，其中PH结构域调节膜上AKT的移位[5-6]。根据丝氨酸和苏氨酸残基的不同，AKT可分为AKT1、AKT2和AKT33个亚型。AKT1存在于所有组织中，参与如细胞凋亡的预防和细胞存活的诱导等多种细胞过程；AKT2主要表达于胰岛素敏感的组织中，如骨骼肌、脂肪和肝脏组织；AKT3主要表达于睾丸和大脑中。AKT通过2个关键的磷酸化过程被激活：首先，苏氨酸308的磷酸化（AKT1）在激酶结构域中，由磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）来启动激活过程；随后，在羧基末端调节结构域中的丝氨酸473（AKT1）通过mTOR复合物2（mTORC2）酸化，通过PI3K依赖机制实现AKT的完全激活[7]。在AKT2（T309和S474）和AKT3（T305和S472）相应的残基上也会发生类似以上的磷酸化事件，这2个残基的磷酸化将是最大限度地激活AKT的必要条件[8]。

1.3 糖原合酶激酶-3（GSK-3） GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可分为糖原合成酶激酶-3α（GSK-3α）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）两个亚型，分别被Ser21和Ser9上的AKT磷酸化失活。GSK-3磷酸化被抑制在许多情况下都能保护细胞防止凋亡，因而其是PI3K/AKT途径介导的凋亡信号转导的关键靶点之一，是AKT常见的下游分子靶点，AKT是使GSK-3β磷酸化失活的激酶之一，AKT的活化是通过诱导其磷酸化来抑制GSK-3β的活性[9]。GSK-3β在中枢神经系统中含量丰富，活性GSK-3β主要局限于退化的神经元细胞中。因此，GSK-3β的过度激活可能与神经元功能障碍有关，当神经元结构损伤时，可塑性的GSK-3β失活，维持神经元存活、生存和活动的功能也将丧失。

2 胰岛素信号通路与糖尿病相关认知功能障碍与阿尔茨海默病的关系

研究表明，糖尿病是痴呆的独立危险因素，痴呆主要分为阿尔茨海默病与血管性痴呆[10]。目前认为的糖尿病认知功能障碍的病理机制包括下列几类：近几年研究较多的是细胞外淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白的增多，其与阿尔茨海默病的病理机制相同，并且该病理机制可能是由胰岛素信号通路失调介导的；另外，糖尿病患者血管性痴呆相对危险度为2.5，这可能是由于长时间的高血糖和糖基化终产物损伤了血管内皮细胞，受损的血管发生动脉粥样硬化，其相应供血区脑组织灌注下降，脑组织缺血、缺氧，严重者可导致卒中的发生，继而引发认知功能障碍；此外还有海马区神经细胞的凋亡及炎症反应，认知功能障碍的糖尿病大鼠海马区神经细胞凋亡可能是慢性高血糖导致的，细胞内氧自由基过度累积及内质网应激的发生使神经细胞内毒性及炎性反应增加，最终导致海马区星形胶质细胞增殖减少，凋亡增多[11-12]。以上3种机制最有可能成为主流机制的是胰岛素信号通路介导Aβ和Tau的生成。

2.1 胰岛素信号通路与糖尿病认知功能障碍 糖尿病患者的认知功能障碍与中枢神经系统的胰岛素信号通路障碍有着非常密切的联系。糖尿病患者主要存在胰岛素产生不足和胰岛素利用障碍，同时大脑又是一个胰岛素敏感的器官，海马作为人体内调控机体学习记忆的重要区域，对胰岛素含量的变化甚为敏感，且该区域胰岛素受体表达尤为丰富。当胰岛素与胰岛素受体结合，AKT被磷酸化的PI3K激活后，活化的AKT抑制下游分子GSK-3β活性可抑制糖原合成酶磷酸化，抑制糖原合成并升高血糖。因此，正常的胰岛素信号转导可通过促进糖原的合成及葡萄糖的转运，达到降血糖的目的。更重要的是，GSK-3β是导致胰岛素缺乏和胰岛素抵抗的关键因素之一，而胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的重要标志[13]。若抑制PI3K的活性或胰岛素信号传导通路反应迟钝，即胰岛素抵抗时，脑内重要的Aβ降解酶，如脑啡肽酶（NEP）和胰岛素降解酶（IDE）的表达减少，可促进散发性及迟发性阿尔茨海默病患者体内的Aβ沉积增多。胰岛素信号传导途径的抑制多是通过减少NEP与IDE水平及与胰岛素和Aβ的竞争来延缓Aβ的降解。Tau是一种微管相关蛋白，其主要负责微管蛋白的组装和稳定，从而维持神经元细胞的正常形态，保证轴突运输正常进行[14]。Tau蛋白的高度磷酸化被广泛认为是导致其功能紊乱的主要诱因，胰岛素信号通路受损是Tau高磷酸化的主要因素，GSK-3β活化及AKT活性的降低被证明是有助于Tau磷酸化及神经纤维缠绕的形成。以上病理变化最初出现在内嗅区和颞叶，然后发展到边缘系统，随后到大脑皮层的主要区域，严重者可损害大脑。研究发现，黄芩素（BAC）对阿尔茨海默病大鼠相关的认知障碍有明显的保护作用，该种神经保护作用可能与激活PI3K和AKT磷酸化及抑制GSK3β磷酸化水平有关[15]。此外，异常增高的磷酸化Tau蛋白水平也参与2型糖尿病相关认知功能障碍的发生，正常情况下Tau可清除Aβ的沉积，但Tau磷酸化过度会进一步加重其神经毒性，进而损伤大脑，影响认知功能[16]。

2.2 胰岛素信号通路与阿尔茨海默病 阿尔茨海默病的主要病理表现为：Aβ沉积形成的老年斑和微管相关蛋白Tau的高度磷酸化形成胞内神经元的缠结，两者异常堆积可妨碍神经元组织的正常功能，导致神经元细胞萎缩。胰岛素信号通路可参与Aβ的代谢及Tau蛋白的磷酸化。阿尔茨海默病表现为海马组织中胰岛素抵抗及胰岛素缺乏，阿尔茨海默病早期就会出现血糖代谢异常。因此有学者提出阿尔茨海默病又有3型糖尿病的称号，这一概念的提出使我们更加深入地理解糖尿病和阿尔茨海默病的内在联系[17]。阿尔茨海默病患者体内存在明显的胰岛素抵抗，鼻喷胰岛素的短期治疗能够改善早期阿尔茨海默病患者的认知水平[18]。并且有动物研究结果显示，经鼻给药来治疗胰岛素诱导的阿尔茨海默病小鼠模型（3xTg-阿尔茨海默病鼠），可使3xTg-阿尔茨海默病模型鼠脑内的Tau磷酸化，并减少Aβ的沉积，一定程度上改善认知功能[19]。神经保护与PI3K、AKT及其下游的GSK-3β的调节相关，正如KITAGISHI等[20]研究显示，胰岛素信号途径也参与阿尔茨海默病患者体内的神经元细胞内的信号转导。

3 小结与展望

GSK-3β是糖尿病与阿尔茨海默病之间的潜在联系，在糖尿病中，GSK-3β是糖原合成的关键酶，在调节血糖方面起着关键作用；然而，在阿尔茨海默病中，GSK-3β在微管相关蛋白Tau的过度磷酸化中起重要作用，这是阿尔茨海默病的病理特征之一，GSK-3β是Tau磷酸化的重要激酶之一。调节大脑葡萄糖代谢的胰岛素/PI3K/AKT信号通路的功能如果发生障碍可导致阿尔茨海默病患者大脑Tau磷酸化过度。另外，糖尿病患者胰岛素抵抗可引起Aβ沉积，Tau虽可清除Aβ，但Tau过度磷酸化会进一步加重神经毒性，进而损伤大脑，影响认知功能。由于GSK-3β被认为是胰岛素信号转导和Tau蛋白磷酸化的一种常见激酶，我们可以开发新型药物通过作用于胰岛素信号通路以此来控制糖尿病患者的血糖、改善认知功能、延缓阿尔茨海默病的进展，有望在糖尿病和阿尔茨海默病的治疗中发现新的、多重影响的治疗途径。