免疫治疗联合化疗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

权向前，白 俊

（1.西安医学院研究生院，陕西 西安 710021；2.陕西省人民医院肿瘤内科，陕西 西安 710068）

肺癌是引起人类恶性肿瘤相关性死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要组织类型，而随着NSCLC免疫治疗研究的不断深入，有研究指出，在肿瘤细胞中可以发现部分免疫检查点分子，其作用可以使肿瘤细胞逃脱免疫系统的攻击和识别；免疫检查点抑制剂包括纳武利尤单抗（Nivolumab）、细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（Ipilimumab）、程序性死亡受体1（PD-1）抑剂制阿特珠单抗（Atezolizumab）及帕博利珠单抗（Pembrolizumab）[1]。而使用单克隆抗体拮抗剂可以对这些免疫检查点分子进行阻断，进而恢复T细胞的功能和免疫监视，使免疫应答可以正常运行[2]。同时以细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）和树突细胞（DC）为基础的NSCLC免疫治疗也成为近年来研究的重点，被认为是肿瘤生物治疗的新一代最有希望的手段之一。因此本研究对免疫检查点抑制剂和DC-CIK免疫治疗两种免疫疗法与化疗的联用在NSCLC中的研究进展进行综述，旨在为提高患者的生存质量、改善预后提供理论依据。

1 免疫检查点抑制剂联合化疗

1.1 Nivolumab联合化疗 程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂是常用的3类肿瘤免疫治疗药物之一，而Nivolumab作为PD-L1的免疫抑制剂的代表药物，是一种全人源化IgG 4单克隆抗体，其主要作用是通过与活化T淋巴细胞表面受体PD-1结合，进而阻断PD-1与肿瘤细胞的结合，能够提高晚期NSCLC患者生存率。有研究表明，Ⅳ期或者PD-L1表达超过5%的复发NSCLC患者使用Nivolumab的治疗效果和铂类比较类似，而Nivolumab联合化疗的疗效更佳[3]。有研究表明，PD-1/PD-L1信号通路是诱导肿瘤免疫逃逸的主要机制，在肿瘤形成中起免疫检查点的作用；近年来，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在NSCLC的治疗中取得了巨大的突破，PD-1抗体和PD-L1抗体单药及联合化疗或血管生成抑制剂等药物治疗NSCLC的疗效明显优于传统化疗，Nivolumab等免疫检查点抑制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为NSCLC的二线治疗以及某些特定人群一线治疗的标准治疗策略[4]。

除此之外，有研究比较5 mg/kg Nivolumab联合卡铂+紫杉醇、10 mg/kg Nivolumab联合卡铂+紫杉醇、10 mg/kg Nivolumab联合顺铂+培美曲塞、10 mg/kg Nivolumab联合顺铂+吉西他滨4种治疗方案的疗效，患者两年的总生存期（OS）分别为1.2年、0.5年、0.7年、0.5年；24周的无进展生存期（PFS）分别为12.2周、9.1周、17.0周、12.2周；疾病控制率（ORR）分别是43%、47%、47%、33%；且联合用药肿瘤细胞的PD-L1表达程度与应答无关，且均有应答；其中采用了Nivolumab+铂类双联化疗的患者，由于不良反应而导致终止治疗的概率略高，但差异无统计学意义；5 mg/kg Nivolumab联合卡铂+紫杉醇治疗方案疗效较佳，因此，具有进一步研究的价值[5]。

1.2 Ipilimumab联合化疗 Ipilimumab是一种人源化免疫球蛋白G（IgG）1单克隆抗体，能够对CTLA-4信号的传导进行阻断，且可促进T细胞的增殖，增强T细胞活性，进而达到缩小肿瘤的目的[6-7]。有Ⅱ期临床试验表明，在对NSCLC患者连续2个疗程使用卡铂+紫杉醇配合安慰剂后，使用卡铂联合10 mg/kg Ipilimumab，且之后保持单独Ipilimumab给药治疗，发现对患者的免疫相关的OS及PFS具有明显的改善效果，疗效较佳，安全性较高[8]。但有一项Ⅲ期临床试验研究表明，给予749例晚期鳞状NSCLC患者卡铂联合安慰剂或10 mg/kg Ipilimumab，结果显示，安慰剂组患者的OS为12.4个月，Ipilimumab组患者的OS为13.4个月，组内相比，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者PFS均为5.6个月，Ipilimumab组患者导致的治疗相关死亡率、停药率、不良治疗相关事件发生率更高[9]。还有研究表明，Ipilimumab对于晚期鳞状NSCLC的治疗并没有取得良好的治疗效果，且单一治疗与联合用药具有一定的差异性[10-11]。

1.3 Atezolizumab联合化疗 Atezolizumab是一种抗PD-L1的人源性IgG4单克隆抗体，而且其只对PD-1/PD-L1通路有作用，对PD-L2并没有作用，因而对于肺部的自身免疫性毒性是不存在的[12]。有研究针对未曾接受化疗的IV期或复发的1 202例转移性非鳞NSCLC患者进行分组治疗，其中402例患者接受Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗（ACP组）、400例患者接受Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗（ABCP组）、400例患者接受贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗（BCP组），各组患者分别接受4～6个周期的研究方案治疗，后续分别采用Atezolizumab（ACP组），Atezolizumab+贝伐珠单抗（ABCP组）、贝伐珠单抗（ABCP组）进行维持治疗直至疾病进展或接受Atezolizumab不再有临床获益，结果表明，Atezolizumab加入贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性非鳞NSCLC，可显著延长PFS和OS，该疗效不受PD-LI表达和EGFR或ALK基因变异状态的影响[13]。

1.4 Pembrolizumab联合化疗 Pembrolizumab是人源化的抗PD-1的IgG4单克隆抗体，一般来说，对于靶点突变或者缺乏驱动基因的NSCLC晚期患者通常以铂类为基础的化疗作为一线治疗方案，不同的是，高表达PD-L1患者的一线治疗方案为Pembrolizumab[14]。有研究对铂类联合Pembrolizumab和化疗的治疗效果进行评估，结果发现Pembrolizumab和卡铂或者培美曲塞+卡铂合用都有一定的抗肿瘤活性，且和化疗相比Pembrolizumab单独使用时安全性良好[15]。研究发现，相比较单纯化疗组，Pembrolizumab联用培美曲塞+卡铂能够显著延长患者PFS和ORR，表明对于晚期非鳞状NSCLC患者Pembrolizumab与化疗联合治疗能更有利于患者的生存[16]。

2 DC-CIK联合化疗

DC作为体内的专职抗原递呈细胞（APC），其功能最为强大且最为重要，成熟的DC通过细胞膜上的受体对低浓度的抗原进行有效的捕获，然后与其主要组织相容性复合体（MHC）结合，进而识别病原，而CIK的作用是通过自身分泌的细胞因子以及细胞毒性对肿瘤细胞进行杀伤，两者相互配合达到识别并杀伤肿瘤细胞的目的[17-18]。

有研究显示，相比单独采用化疗方式，DC-CIK联合化疗能够明显提高临床总有效率，且可以降低化疗导致的不良反应，对于患者的生活质量有明显的提高，而且DC-CIK联合化疗进行治疗的患者T淋巴细胞亚群水平相比于治疗前明显提高，表明对于Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC患者DC-CIK联合化疗能够明显改善患者细胞免疫功能，DC-CIK联合化疗显著降低糖类抗原（CA125）这一肿瘤标志物的水平[19]。有研究探讨NSCLC患者DC-CIK联合卡铂+吉西他滨对其生存率和复发率的影响，以157例NSCLC患者作为研究对象，在进行相同手术后按随机数字表法分为试验组和对照组，对照组进行吉西他滨/顺铂(GP)，试验组在对照组的基础上给予DC-CIK治疗，通过随访36个月，统计两组患者累计复发率、PFS、细胞免疫功能，结果发现，与对照组相比，试验组患者自然杀伤细胞与CD4+/CD8+比值以及CD4+、CD3+T淋巴细胞的百分比都显著增加；与对照组相比，试验组患者的中位PFS为28个月，较对照组患者的22个月明显延长；试验组3年累计生存率（58.32%）相较对照组（37.14%）明显升高；试验组3年累计复发率（47.37%）相较对照组（76.92%）明显降低（P＜0.05），表明DC-CIK联合GP化疗能够显著提高NSCLC患者的细胞免疫的功能，可延长NSCLC患者生存时间、减少术后肿瘤复发[20]。

此外，还有研究发现，DC-CIK联合化疗治疗晚期NSCLC患者取得一定的疗效，且其安全性较高，其结果表明DC-CIK与化疗联用可提高NSCLC患者的疾病控制率；单用化疗治疗组患者的2年生存率为（78.8±7.0）%，DC-CIK联合化疗组为（94.7±3.6）%，DC-CIK联合化疗组具有更为显著的疗效；而且DC-CIK联合化疗组的干扰素水平明显提高，证明了DC-CIK治疗可改善和调节NSCLC患者的免疫细胞分泌细胞因子水平；DC-CIK联合化疗组患者出现一过性高寒热3例，没有其他严重不良反应，而化疗对于细胞免疫抑制突出，进而导致NK细胞及CD3+T细胞活性下降，而DC-CIK免疫治疗可释放免疫调节细胞因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（IL-2）等，不仅能够间接调节免疫系统而且可以直接抑制肿瘤细胞，进而减少肿瘤的转移和复发；DC-CIK联合化疗组治疗Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，其周围神经毒性、恶心呕吐、骨髓抑制发生率均相对较低[21]。

3 小结与展望

肺癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，NSCLC在肺癌中较为常见，NSCLC包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比，NSCLC的癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，大多数患者发现时已处于中晚期，生存率相对不高。NSCLC是造成恶性肿瘤死亡的首要原因，近年来其发病率呈不断升高的趋势，如果治疗不及时，将会并发运动障碍、骨转移等症状，威胁患者的生命健康。NSCLC的治疗手段越来越多样化，早期肺癌患者的主要治疗手段是手术切除并辅助相应的放疗措施，而对于远处转移或晚期患者只能通过放疗和化疗治疗，化疗手段PC具有临床不良反应小、临床控制率高等优点，对于中晚期的NSCLC患者可通过一线化疗方案，但最佳化疗手段也只能达到40%的有效率，常规的单一化疗手段已经无法满足患者的需求[22-23]。近年来，越来越多的免疫治疗手段取得较好的研究成果，如免疫检查点抑制剂、自体DC-CIK细胞免疫疗法等手段与化疗相结合疗效显著，且免疫治疗能提高NSCLC患者术后生存率，阻止和延缓肿瘤的复发和转移；而且这种治疗手段具有高效、低毒、符合生理等优势，具有巨大的临床应用价值和更广阔的发展前景。本文针对免疫治疗联合化疗在NSCLC中的研究进展进行综述，旨在为提高患者的生存质量、改善患者的预后提供理论依据，以期为临床医学工作者提供参考。