小细胞肺癌的免疫治疗研究进展

张欣 葛晖 丁翠敏

河北医科大学第四医院呼吸内科，石家庄 050011

因小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)较少行手术切除，诊断性活检样本通常较小且伴有坏死，在疾病发展过程中不易获得重复的样本，故SCLC通过组织样本进行分析的研究受到一定限制。尽管如此，仍有一些关于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)的研究应用于SCLC患者，并在未来的研究领域提供了更好的思路。本文对于SCLC患者使用ICI相关的临床数据及生物标志物进行了综述。

1 免疫治疗概述

免疫系统是人体自我保护的屏障，人体通过“免疫监视”辨别并清除癌变细胞，对抗肿瘤细胞侵袭和维持机体正常有序运行。20世纪的首届诺贝尔奖(1901年)授予免疫学领域中的免疫血清疗法，2018年授予免疫学领域中的肿瘤免疫治疗(ICI的应用)[1-2]。ICI是一类免疫调节因子，可通过特异性结合T细胞或肿瘤细胞表面免疫负性调节因子，对T细胞活性产生影响，从而实现对肿瘤的精准治疗[3-4]。

2 临床研究

2.1 一线治疗 在SCLC患者的一线治疗中，因其对化学疗法的敏感性可导致治疗期间大量肿瘤细胞死亡和新抗原释放[5]。理论上，ICI与化疗联合可成为一种有效的治疗方法。根据报道，目前有三项临床试验用于广泛期SCLC的研究。2016年，研究者Reck等[6]在试验中对广泛期SCLC患者应用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂ipilimumab联合化疗的方案，并且与安慰剂加同种化疗方案进行了疗效对比。总共954例患者接受治疗，478例为ipilimumab组，476例为对照组。结果显示：ipilimumab组中位总生存期(overall survival，OS)与对照组相比未见明显提高(11个月比10.9个月，HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.38)，但ipilimumab组中位无进展生存期(progress free survival，PFS)较对照组改善(4.6个月比4.4个月，HR=0.85，95%CI：0.75～0.97)。2018年，IMPower133[7]试验在广泛期SCLC患者中评估了atezolizumab加化疗(卡铂和依托泊苷)的疗效。研究共403例患者，其中201例为化疗联合atezolizumab组，202例为化疗联合安慰剂组。结果发现，与对照组相比，化疗联合atezolizumab组中位OS改善(12.3个月比10.3个月，HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，P=0.007)，中 位PFS延长(5.2个月比4.3个月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.02)；化疗联合atezolizumab组与对照组相比不良反应≥3级发生率结果相似(56.6%比56.1%)。2019年3月，美国食品药品监督管理局针对广泛期SCLC的一线治疗批准了atezolizumab联合化疗的方案。随后，2019年有研究者进行了CASPIAN[8]试验，该试验在初治广泛期SCLC的537例患者中，随机选取268例患者给予程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抑制剂durvalumab加化疗，269例患者给予单纯化疗。对结果进行分析：化疗联合durvalumab组与单纯化疗组的中位PFS分别为5.1个月、5.4个月(HR=0.78，95%CI：0.65～0.94)；中位OS为13个月、10.3个 月(HR=0.73，95%CI：0.59～0.91，P=0.004 7)；2组不良反应≥3级发生率相同，均为62%。在2020年美国临床肿瘤学会的会议上，该研究组更新了其研究数据：durvalumab联合化疗对比单纯化疗中位OS分别为12.9个月和10.5个月(HR=0.75，95%CI：0.62～0.91，P=0.003 2)，仍然提示PD-L1联合化疗在广泛期SCLC一线治疗中获益。但是该研究的另一实验组durvalumab、tremelimumab+联合EP(顺铂或卡铂、依托泊苷)和单纯化疗相比，总生存率无明显改善[9]。2020年美国临床肿瘤学会会议还公布了两项关于广泛期SCLC一线治疗的新研究结果。KEYNOTE604[10]研究共入组453例患 者，主 要 终 点 为PFS和OS，其 中228例 为pembrolizumab联合EP组，225例为对照组(安慰剂联合EP)。结果发现，pembrolizumab联合EP组与对照组相比，中位PFS得到了显著延长(HR=0.75，95%CI：0.61～0.91，P=0.002 3)。尽管pembrolizumab联 合EP组OS延长，但未达到显著阈值(HR=0.80，95%CI：0.64～0.98，P=0.016 4)。EA5161[11]研究是一项Ⅱ期临床 研究，实验设计和上述研究相仿，共入组160例患者，实验组为nivolumab联合化疗，对照组为单纯化疗，但结果PFS未达到研究终点，未见到临床获益。

总之，上述的系列研究结果证实了在前期化疗中联合抗PD-1或PD-L1抗体的ICI是广泛期SCLC患者较为成功治疗策略，确立了ICI联合化疗在SCLC一线治疗领域的优势地位。同时，根据研究可知大约10%的SCLC患者会存在副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome，PNS)[12]，其中神经性PNS被认为是自身免疫系统失调所致。因考虑到ICI具有激活自身免疫的潜力，可能会增加不良反应的发生率，但在IMPower133[7]或CASPIAN[8]研究的化疗联合ICI的患者中，PNS或其他3、4级不良事件的发生率未见显著增加。

2.2 一线维持 在广泛期SCLC患者的一线维持治疗中，进行了两项临床研究。2018年Gadgeel等[13]进行的一项单臂二期研究中，纳入了45例经4～6个周期化疗(含铂药物和依托泊苷)后无疾病进展的患者，在化疗结束后的8周内给予维持使用pembrolizumab，评估疗效可见，中位PFS 1.4个月；中位OS 9.6个月，与先前研究结果的中位PFS 2个月相比，该研究未得到令人满意的结果。2019年，Check Mate451[14]Ⅲ期研究对化疗后给予nivolumab联合ipilimumab、nivolumab单药与安慰剂维持治疗的3组进行了疗效评估，接受ICI的2组中位PFS相比安慰剂组都稍有改善(中位PFS分别为1.7、1.9、1.4个月)，其中免疫联合治疗组与安慰剂组PFS的HR为0.72(95%CI：0.60～0.87)，单药nivolumab组与安慰剂组PFS的HR为0.67(95%CI：0.56～0.81)。而与安慰剂组相比，其他2组的中位OS均未得到改善。但在数据亚组分析中惊喜地发现化疗后5周内接受nivolumab单药维持治疗的患者出现了OS的改善，该结果可能提示开始免疫治疗时间越接近化疗完成时间越可能获得更好的效果，但需要进一步的临床研究加以验证。无论如何，上述研究结果在一定程度上表明化疗后维持治疗时，早期应用免疫治疗还有待进一步探索。

2.3 二线及后线治疗 既往众多的研究数据显示，接受各种二线治疗的SCLC患者客观缓解率为21.3%，中位缓解持续时间为2.6个月，中位OS为4.4个月，1年生存率仅为11%[15]。为了提高SCLC患者二线及后线治疗的有效率，目 前众多学者已开展多方面研究与探索。Check Mate032[16-17]研究针对213例铂类化疗后疾病进展的患者进行分析，随机将患者分为nivolumab单药组、nivolumab 1 mg/kg联 合ipilimumab 3 mg/kg组、nivolumab 3 mg/kg联合ipilimumab 1 mg/kg组，结果显示3组的中位PFS为1.4个月、2.6个月和1.4个月，中位OS为4.4个月、7.7个月和6.0个月，提示免疫联合治疗较nivolumab单药治疗更有优势，而且在近3年的长期随访过程中，发现每组患者的OS均有所改善。2017年，KEYNOTE-028[18]研究评估了PD-L1综合阳性评分(combined positive score，CPS)≥1%的复发患者应用pembrolizumab的疗效，结果显示中位PFS为1.9个月，中位OS为9.7个月。2018年，KEYNOTE-158[19]研究同样分析了107例一线治疗后复发患者接受pembrolizumab的疗效，中 位PFS为2个 月，中 位OS为9.1个 月。KEYNOTE-028[18]和KEYNOTE-158[19]研究结果在一定程度上证实：pembrolizumab对SCLC具有抗肿瘤活性。同年，在Check Mate331[20]研究中将铂类一线治疗后复发的患者随机分为nivolumab治疗组与单纯化疗组，研究结果显示2组中位PFS分别为1.4个月和3.8个月(HR=1.41，95%CI：1.18～1.69)，中位OS分别为7.5个月和8.4个 月(HR=0.86，95%CI：0.72～1.04，P=0.11)。另外，IFCT-1603[21]研究也对一线治疗后复发的患者进行疗效评估，其中49例接受atezolizumab治疗，24例接受单纯化疗。结果显示，2组中组PFS分别为1.4个月和4.3个 月(校 正HR=2.26，95%CI：1.3～3.9，P=0.004)，中位OS分别为9.5个月比8.7个月(HR=0.84，95%CI：0.45～1.58，P=0.60)。Check Mate331[20]、IFCT-1603[21]研究结果发现，与标准化疗相比，nivolumab和atezolizumab均无法改善OS。

美国食品药品监督管理局仅在三线或以后的治疗方案中批准了nivolumab或pembrolizumab的单药治疗，在一线治疗中批准了化疗加atezolizumab的联合治疗，但ICI单药治疗仍未广泛使用。更重要的是，在第一线中接受抗PD-L1抗体治疗，然后在三线再次使用抗-PD-L1抗体的临床结果及意义尚不清楚。

3 生物标志物探索

3.1 PD-L1表达 在非小细胞肺癌中，PD-L1表达被认为可能是对ICI反应的预测生物标志物之一，但在SCLC中尚不肯定。IMPower133[7]研究进行了肿瘤或者免疫细胞中PD-L1的表达分析，发现在CPS＜1%的患者中，免疫治疗联合化疗组较化疗组的OS延长，而在CPS≥1%的患者中OS未见改善。然而，Gadgeel等[13]在一项单臂二期研究中选取有限可测量的数据比较发现，肿瘤基质PD-L1表达患者的PEF和OS较未表达患者改善，中位PFS为6.5个月与1.3个月，中位OS为12.8个月与6.5个月，单基于此研究可得出PD-L1表达可能对疗效有一定的预测潜力，但具体的相关性尚不清楚。上述两个研究结果的不一致，PDL1表达是否对SCLC使用ICI联合化疗的OS起到预测作用仍有待商榷。EYNOTE-158[19]研究对PD-L1 CPS的预测能力进行了分析，发现PD-L1表达阳性(CPS≥1%)与PD-L1表达阴性(CPS＜1%)患者相比有效缓解率分别为35.7%与6%，中位PFS为2.1个月与1.9个月，中位OS为14.6个月与7.7个月。由于SCLC肿瘤细胞PD-L1的总体表达水平较低[22]，目前PD-L1表达尚不能预测ICI治疗的有效性，但在PD-L1表达的更广泛评估中，CPS似乎具有预测价值，未来需要更大规模的研究就这一问题进行探索。

3.2 肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)Check Mate032[16-17]研究中，研究者使用配对的血液和肿瘤标本采用全外显子测序(WES)方法量化计算TMB，TMB≤142个(低)，≥143个且≤247个(中)，≥248个(高)。在nivolumab与nivolumab、ipilimumab联 合 治 疗中，低、中、高TMB的中位PFS分别为1.3、1.3和1.4个月与1.5、1.3和7.8个月；低、中、高TMB的中位OS分别为3.1、3.9和5.4个月与3.4、3.6和22个月。研究结果可以在一定程度上说明具有较高TMB的患者获得了更好的疗效。但因可测的SCLC患者数量少，难以得出TMB是预测性生物标志物的可靠结论。IMPower133[7]研究定义了2个血液测量的TMB临界值，分别为10、16 mut/Mb，得出结果相互矛盾。无论何种临界值，在高血液测量的TMB和低血液测量的TMB中化疗联合免疫治疗组均观察到OS改善。因此血液测量的TMB在免疫治疗联合化疗的评估中无法作为预测生物标志物，但考虑用于分析的主要材料来源(肿瘤与血液)和分析技术之间的差异可能会影响结果，所以TMB仍然是我们需进一步研究的潜在预测指标[23-24]。

3.3 肿瘤浸润淋巴细胞、循环肿瘤细胞 KEYNOTE-028[18]研究发现肿瘤浸润淋巴细胞与客观缓解率和中位PFS相关。同时，有研究提出在ICI应用前肿瘤浸润淋巴细胞数量高的SCLC患者预后较好[25-28]。Gadgeel等[13]研究发现基线循环肿瘤细胞计数或治疗期间循环肿瘤细胞计数的变化与中位PFS或中位OS之间无相关性。然而，一些前瞻性研究提示SCLC患者无论在化疗前还是化疗后，循环肿瘤细胞计数越少提示预后较好[29]。因此关于肿瘤浸润淋巴细胞、循环肿瘤细胞在SCLC免疫治疗中的预测价值有待进一步论证。

3.4 有无肝转移和脑转移 目前在SCLC的ICI研究中，关于OS的临床预测指标仅限于小样本数据。无论肿瘤组织学如何，与无肝转移的患者相比，有肝转移患者在ICI中均未出现类似的OS改善[7，19]。同时，在IMPower133[7]试验中无症状且已接受过治疗的脑转移患者也可以入组，研究发现与无脑转移的患者相比，脑转移患者似乎无法从免疫治疗联合化疗中获益。但由于数据的局限，肝转移和脑转移作为临床预测指标的可靠性有待商榷，仍需后续研究证实。

4 展望

综上所述，随着各项研究的不断深入和探索，ICI在SCLC患者中的应用逐渐成熟，越来越多的患者可以从免疫治疗中获益[30]。同时，关于免疫治疗预测生物标志物的研究[31-32]也至关重要，选择获益人群是有效免疫治疗的重要组成部分。当前SCLC相关的预测生物标志物尚不清晰，探索敏感有效的生物标志物，进行科学的指导，实现患者的个体化治疗，仍是我们未来需要努力的方向。希望随着关于ICI治疗SCLC临床试验的开展，将为SCLC的治疗提供更多有效的方案。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突