EBUS-TBNA在不同肺部疾病中的临床应用

邓涛 傅炜萍

昆明医科大学第一附属医院呼吸与危重症二科 650032

2004年Yasufuke等[1]进行的第1例凸性探头支气管超声(convex probe endobronchial ultrasound，CP-EBUS)下针吸活检，并在肺癌淋巴结分期及纵隔样变病变中得到高诊断率。自此，CP-EBUS不仅成为判断肺癌分期的标准工具，也成为判断结节病等特发性肺病分期的标准工具[2]。超声内镜引导下的经支气管针吸活检术(endoscopic ultrasound-guided transbronchial needle aspiration biopsy，EBUS-TBNA)是柔性支气管镜发明以来重要的进步之一。本文总结近几年相关文献，对其在肺部及肺周疾病的临床应用及进展进行叙述。

1 EBUS-TBNA对肺癌的分期及纵隔淋巴结的诊断

1.1 EBUS-TBNA用于肺癌诊断及分期 当前，对于不同类型肺癌为主的纵隔病变及肺外周肿瘤的诊断，纵隔镜被认为是诊断的“金标准”[3]，但由于其手术检测创伤较大、费用较高、术后纵隔粘黏较为普遍、重复检查困难等，纵隔镜检查尚未得到较为理想的普及。而EBUS-TBNA方便操作、创伤小，而且并发症少，有良好的准确性与特异性，具有重要价值[4]。英国皇家医学团队进行了一项开放、实用、随机对照试验，招募了接受CT扫描并怀疑为Ⅰ～ⅢA期肺癌的133例患者，随机分配到EBUS-TBNA组或常规诊断、分期(CDS)组，以便进一步研究和分期。CDS组57例(86%)诊断为肺癌，EBUS-TBNA组50例(89%)诊断为肺癌，2组非小细胞肺癌患者的临床分期差异无统计学意义；EBUS-TBNA的敏感度为92%，阴性预测值为90%，诊断准确率为95%。这是首个显示EBUS-TBNA单独对肺癌患者临床结局影响的随机试验，结果表明在胸部可疑肺癌患者的CT扫描后，采用EBUS-TBNA作为早期的检查方法，可以在一次检查中提供诊断和准确的肺癌及淋巴结分期。与传统的诊断和分期策略相比，这将减少治疗决策的时间，并可能提高肺癌患者的生存率，而无需额外费用[5]；EBUS-TBNA能够成为疑似肺癌患者的早期主要诊断方法，而不仅是纵隔镜检查的替代方法。随后，李强等[6]在联合带鞘管的支气管腔内超声径向探头技术及EBUS-TBNA诊断肺癌试验中发现，带鞘管的支气管腔内超声径向探头技术联合EBUS-TBNA是一种安全有效的微创诊断方法，在诊断肺癌的同时也完成了肺癌的分期，大大提高了操作及后续治疗的效率，验证了英国团队的报道。Sorger等[7]报道的电磁导航和多模成像技术，使超声支气管镜和超声图像的电磁跟踪允许在导航软件中融合术前CT和术中超声，并在导航软件中显示，提高了EBUS-TBNA的效率。近年来的各种研究表明，随着配套的超声图像成型技术及虚拟导航，再到电磁导航等各项技术成熟，提高了EBUS-TBNA诊断率的同时也增加了病灶取材的精确性。目前晚期非小细胞肺癌的治疗依赖于肿瘤的表型亚分类和基因型分析，EBUS-TBNA获得的标本可用于分子生物学检测，提供较为理想的组织学或细胞标本[8]，并能进一步行分期及分型，为后续治疗提出可行依据。

1.2 EBUS-TBNA用于肺癌淋巴结诊断 EBUS-TBNA是通过对所有可见淋巴结站的系统评估来完成的。活检标本取自扩大的淋巴结和解剖上引流肺癌原发病灶的淋巴结。这种方法对淋巴结分期的敏感度达到92%，而PET-CT对淋巴结分期的敏感度为74%。全球多个研究机构已证实，EBUS-TBNA对于肺癌纵膈分期具有重要的临床意义[9]。Yasufuku等[10]比较了EBUS-TBNA和纵隔镜对可能可切除的136例非小细胞肺癌患者的纵隔淋巴结分期的影响，分别采用EBUS-TBNA和纵隔镜对每例患者平均取3个和4个淋巴结站，两者在纵隔分期方面有良好的一致性，特异度和阳性预测值均为100%；EBUS-TBNA对纵隔淋巴结分期的敏感度、阴性预测值和诊断准确率分别为81%、91%、93%，纵隔镜则分别为79%、90%、93%，该研究发现EBUS-TBNA和纵隔镜在确定病理纵隔分期方面差异无统计学意义，且EBUS-TBNA无并发症，表明EBUSTBNA可以替代可能可切除的非小细胞肺癌患者的纵隔镜检查。随后，罗为展等[11]报道的一项对29例患者(共43枚淋巴结)经支气管镜实时超声弹性成像诊断肺门纵隔淋巴结性质的随机对照试验发现，敏感度70.83%，特异度84.21%，准确度76.74%，表明经支气管镜实时超声弹性成像技术有助于肺门纵隔淋巴结良恶性的鉴别诊断。结合支气管镜实时超声弹性成像技术的特点，若支气管镜超声弹性成像技术可以联合一般的支气管超声做针吸活检术，术中经超声弹性成像技术处理的图像有助于支气管内镜医师对气管周围恶性病灶的判断，更加准确地取材病理组织，进一步提升EBUS-TBNA的临床诊断率，减少假阴性。纵隔淋巴结的PET-CT检查对于肺癌的分期和胸外恶性肿瘤的纵隔扩散有重要意义，但由于病灶存在良性疾病和炎症活动的混杂可能性，导致其假阳性高，并且无法获得病灶组织，无病理结果进一步明确诊断。虽然与CT和PETCT相比，EBUS-TBNA敏感度、特异度更高，但对于影像学表现出高度怀疑恶性转移的淋巴结，即使超声内镜检查结果阴性，行外科检查也是必要的[12]。

1.3 EBUS-TBNA对于叶间淋巴结的诊断应用 经支气管镜针吸活检(transbronchial needle aspiration，TBNA)是呼吸内科较常用的一种支气管镜下诊断技术。TBNA穿刺较多的部位为2组、4组、7组和10组淋巴结。而支气管叶间淋巴结(11组)因其较小且周边血管较多，在穿刺中具有较高的出血风险。作为不明原因纵隔淋巴结肿大诊断“金标准”的纵隔镜，由于创伤较大且无法获取隆突下(7组)、肺门(10组)、叶间(11组)淋巴结而存在一定的局限性。因此临床上对于11组淋巴结的穿刺常使用定位更为精 确、创 伤 小 的EBUS-TBNA[13]。早 在2013年，Yasufuku等[14]对EBUS-TBNA检测肺周淋巴结准确区域进行了研究报道，肯定了EBUS-TBNA对于不明原因纵隔淋巴结肿大特异度、敏感度均优于TBNA，认为EBUSTBNA是诊断肺癌叶间淋巴结转移安全、实用的技术。然而，由于EBUS-TBNA探头旋转角度使所获区域有限，获取到的细胞或组织数量、大小均存在劣势，虽然对良恶性的鉴别影响不大，但常会出现病理分型困难的情况，所以EBUS-TBNA对于叶间淋巴结的诊断价值尚有局限。Wada等[15]进行了猪模型中新的薄层CP-EBUS和用于采集N1淋巴结样本的抽吸针评估，在所有被评估的支气管(n=9)中，薄层CP-EBUS比当前的CP-EBUS有更大的范围(内窥镜可见范围14.7 mm，最大范围16.0 mm)，能够在远处看到1～3个远端分叉，具有良好的可操作性，改善了对周围支气管的可及性，并且能够使用专用的抽吸针采集肺叶和节段淋巴结。由于CT检查的普遍性和近年来微创手术的发展趋势，早期肺癌的诊断越来越受到重视，而节段切除术在不久的将来有可能应用于此类病变，准确的N1淋巴结诊断是保证节段切除成功的必要条件。因此，薄层CP-EBUS可能将是一种有利于对N1淋巴结进行全面系统评价的工具，有助于节段切除的选择，但需进一步完善相应的设备工具，更加方便的操作角度、操作系统和图像处理。

2 诊断良性纵融淋巴结肿大疾病

2.1 诊断结节病 结节病是一种高度变异的肉芽肿性多系统综合征，严重影响人体的健康及生活质量，特别是在经济困难的人群中，结节病的发病率和严重程度都更高。结节病的诊断需排除肺癌纵隔淋巴结转移、淋巴瘤、淋巴结结核、转移瘤等。新的超声及磁共振成像技术对结节病受累器官和疾病活动的评估更加敏感，运用范围更加广泛[16]。张红等[17]进行的超声支气管引导下针吸活检对结节病的临床诊断价值试验中，共纳入纵隔淋巴结影像学异常者107例，其中17例确诊为结节病，14例针吸涂片阳性，确诊率82.3%(14/17)，结果表明EBUS-TBNA对于结节病的诊断安全有效，但替代传统的TBLB，尚有待探讨。Dhooria等[18]在筛查的171例受试者中共有133例结节病患者入组(平均年龄43.5岁，47.3%为女性)，根据淋巴结内抽吸10次和20次随机分为组1、组2，平均每例受试者抽取2.8个淋巴结(组1：2.8，组2：2.7，P=0.37)，每组平均每个淋巴结2.1次通过(P=0.60)，组1(52/65，80.0%)和组2(57/68，83.8%)的EBUS-TBNA诊断率比较差异无统计学意义(P=0.65)，分别有96.9%和97.1%的受试者获得了足够的抽吸物(P=1.00)。2组在手术时间、严重出血的受试者比例或并发症方面差异无统计学意义。结果表明EBUS-TBNA对结节病有良好的敏感度及特异度，所取标本充分；并且在淋巴结内进行10与20次抽吸比较时，其诊断率和标本充分性差异无统计学意义，表明EBUS-TBNA对结节病诊断率的高稳定性，可作为临床主要诊断方法。

2.2 诊断淋巴瘤 对于原因不明的纵隔淋巴结肿大，淋巴瘤并不罕见。淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，对于纵隔受累的恶性淋巴瘤往往难以诊断，而EBUSTBNA在微小创伤的情况下可以进行组织活检，对淋巴瘤作出诊断。Dhooria等[19]报道了一项EBUS-TBNA在纵隔淋巴瘤中的诊断价值试验，多个研究中心进行的4 803例EBUS-TBNA检查中92例(1.9%)疑似或证实为淋巴瘤的受试者被纳入研究。受试者的年龄为42.5(18.6)岁；23例(25%)为女性。大多数受试者(94.6%)在中度镇静下进行手术，常用21 G针(62%)。87例(94.6%)获得足够的标本。EBUS-TBNA作为一种可接受的初发纵隔淋巴瘤检测方法，对疑似新发或复发性淋巴瘤患者的敏感度为73%。在疑似淋巴瘤的诊断算法中，因为EBUSTBNA有助于避免其他侵入性诊断程序，是一项有用的研究。EBUS-TBNA所取标本可以良好的用于免疫细胞化学、细胞遗传学、流式细胞术等分析。对于恶性淋巴瘤分型、后续化疗方案的制定、淋巴结坏死程度评估具有重要价值。

2.3 诊断肺结核 诊断肺结核最常见及最简单的方法是痰涂片检查抗酸杆菌，但这种方法仅对肺实质结核有效，对结核性淋巴结炎效果不佳。虽然肺部增强CT可显示肿大淋巴结病灶大小及位置，但因无病理结果支撑，无法依据影像结果作出诊断。虽然可以通过外科手术方式取得病理组织，但由于该方法费用高昂，创伤大，患者不一定能耐受，致使中、基层医院难以开展。对于常规的支气管内结核，根据影像学及支气管镜下表现，可以采用经支气管肺活检术活检作出诊断，但当仅有纵隔及肺门病变而无肺实质病灶时，支气管镜下刷检及肺泡灌洗物查抗酸杆菌及培养阳性率极低，经支气管肺活检术直视下难以取材，且耗时长，易延误病情。Sun等[20]的一项回顾性研究发现，EBUS-TBNA对肺周结核的敏感度为85%，特异度为100%，阳性和阴性预测值分别为100%和75%，准确率为90%；多因素logistic分析表明，结核流行区域是肺结核的独立危险因素(P＜0.05)。在结核流行区域之外的患者行传统的痰液涂片、培养等检测方式阳性率将会降低，而EBUS-TBNA受影响较小，表明EBUS-TBNA诊断可疑纵隔内结核方面具有较高的诊断价值[21]。

2.4 诊断纵隔囊肿合并感染 前肠囊肿占纵隔囊性病变的50%以上，其中支气管囊肿最常见。但传统的影像学表现并不一定能诊断囊肿，因为充满液体的病变常表现为肿块。在胸部X光片上纵隔囊肺表现为不透射线的影像，在CT上表现为低衰减病变，在MRI T2信号上表现为高强度；Aravena等[22]进行的一项EBUS-TBNA对纵隔囊肿诊断价值的研究共纳入符合入选标准患者26例，最终结果经病理学诊断，其中支气管囊肿4例，胸膜心包囊肿3例，不确定囊肿19例，EBUS-TBNA诊断率为76.9%(20/26)，其中1例EBUS-TBNA术后出现炎性心包炎，其余受试者无并发症。虽然手术切除仍然是诊断和治疗纵隔囊肿最明确的方法，但EBUS-TBNA是一种潜在的纵隔囊肿诊断和治疗工具，所获标本可以行细胞脱落学检测或细菌培养，排外肿瘤相关疾病，获取病原体，为诊断及后续治疗提供依据。

3 总结

EBUS-TBNA是一种对于肺部疾病有价值的临床检查技术，可以广泛地在支气管病和纵隔疾病领域采用，与常规CT、PET/CT等影像技术比较，超声下的纵隔区域淋巴结病灶更加直观，并能获取标本进行检测。而与常规的TBNA相比，EBUS-TBNA有实时超声引导，尽可能的避免了出血的风险，定位更加精确，诊断率高，减少了不必要的手术及经皮肺穿刺活检等较大风险的有创操作。EBUS-TBNA不仅能用于肺组织疾病，也可适用于淋巴瘤、纵隔囊肿等肺外的胸部其他疾病的诊断，并且具有较高的诊断率。EBUS-TBNA所获病理组织可用于宏基因检测技术、免疫细胞化学、细胞遗传学等多种技术检测以明确病理分型，达到更好的治疗效果。超声探头的微型化和类型的多样化，使其操作更加灵活，扩大了探测和采样的范围，使EBUS-TBNA的应用更加广泛。但EBUS-TBNA仍有不低的漏诊率，目前尚未有任何研究机构明确表示在纵隔病变中可以取代传统的纵隔镜。EBUS-TBNA、经超声支气管镜引导下肺活检、带鞘管的支气管腔内超声径向探头活检等结合镜下导航或术前图像融合技术都在飞速发展，可能需整合这些技术的优点，实践于临床，改进于临床，并在定位、标本、取样物等方向总体前进才能做出更有效的检测技术。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突