食管癌相关危险因素最新进展

侯欣欣，陈书昌

食管癌是世界范围内第八大最常见的癌症类型，也是第六大癌症死亡原因。其特点是死亡率高，出现症状时已处于晚期，预后差，且因地理位置差异，病理类型也有所不同，发展中国家占总病例和死亡人数的80%。食管癌患者的5 a生存率为15%～25%[1]，食管癌的死亡率高于发病率，早期症状不明显，易被忽视，耽误诊断时间，大部分患者就诊时已处于进展期或晚期，丧失最佳治疗时机。目前，食管癌的流行正处于过渡阶段。鳞状细胞癌是食管癌的主要类型，全球一半以上的鳞状细胞癌病例发生在中国。虽然食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)仍是世界上最常见的类型，但食管腺癌(esophageala adenocacinoma,EAC)正迅速成为发达国家最常见的类型。

典型的EAC比ESCC有更好的总体中位生存，特别是在疾病的早期[2]。食管癌的发展是一个渐进的过程，在慢性酸性条件下，原本为鳞状上皮的食管上皮，逐渐柱状化及发育不良，进一步恶化。食管癌的组织类型及其发病率因地理位置的不同而不同。与大多数癌症一样，食管癌死亡率与人文发展指数(Human development index，HDI)呈负相关，HDI高的国家往往死亡率低。ESCC发生的危险因素包括吸烟、酒精、热饮、亚硝胺摄入等。此外，微量营养素也与ESCC的发生有关，包括维生素C、维生素E和叶酸。遗传因素对食管癌的发病风险也有很大影响，例如，非洲黑人的致病基因与其他种族不同[3]。而EAC的危险因素包括Barrett食管、反流性食管炎(Reflux esophagitis RE)、肥胖和吸烟等。本文对最新的研究进展进行综述，以提高对上述问题的认识。

1 饮酒与食管癌的关系

ESCC通常与饮酒和吸烟有关，主要发生在食管上部和中部。致病机制大体是酒精降低或减少细胞内的代谢活动，导致解毒酶的活性降低，同时促进氧化，这导致了对DNA的损害增加，以及对其他环境毒素的敏感性增加[4]。有数据显示大量饮酒会增加ESCC的风险[5]。乙醇的致癌机制与乙醇的代谢密切相关，乙醇被乙醇脱氢酶氧化成乙醛(acetaldehyde,AD)，进而由乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase-2,ALDH2)代谢为醋酸酯。乙醛是一种高度反应性的化合物，可导致DNA的各种形式的损害，包括DNA加合物、单链和/或双链断裂(double strand breaks,DSBs)、点突变等[6]。流行病学研究表明，由ALDH2*1/2*2基因型编码的ALDH2失活，导致饮酒后AD积累增加。此外，有研究表明，拥有ALDH2Lys等位基因的饮酒者醛源性DNA加合物的水平高于无该等位基因的饮酒者。说明ALDH2Lys等位基因与醛源性DNA损伤之间的联系[6]，也是上消化道肿瘤发生的一个重要原因，同时也是食管癌发生的一个强烈危险因素。以上均提示AD具有致癌性。

根据广泛的流行病学证据，国际癌症研究机构将与饮酒相关的乙醛定义为食管和/或头颈部的“一类组致癌物”(明确的致癌物)[7]。生理情况下，正常的口腔菌群可以将乙醇氧化为AD[8]。在人类口腔中，酵母和细菌等微生物均能产生乙醛。因此，乙醛可以通过多种方式产生并与食管黏膜接触。特别是像Calvados和其他烈酒等酒精饮料含有大量的“自由”乙醛，尽管酒精饮料中的“自由”乙醛似乎只会导致短时间(1～2 min)直接暴露于器官，但依旧会增加血液和唾液中的乙醛水平，特别是在ALDH2变异型的个体中，从而与上消化道鳞状细胞癌的风险高度相关。因此，酒精是上消化道癌症发生的危险因素之一。

2 吸烟与食管癌的关系

吸烟是公认的ESCC危险因素，并与饮酒有协同效应，而且似乎是剂量依赖的。目前，中国男性吸烟率约为49.2%～56.1%，而中国女性吸烟率仅为2.2%～2.6%[9]。烟草中的致癌物包括芳香胺、亚硝胺、多环芳烃、醛和酚，以上物质均可通过食管表面渗入[10]，引起短暂的食管下括约肌松弛。随着香烟中亚硝胺含量的增加，其成分也随着时间的推移而发生变化，从而导致胃食管反流增加等症状。在对长期吸烟的综合分析中，我们观察到吸烟与食管腺癌有统计学意义的关联(OR=1.96,95% CI=1.64～2.34)。食管胃交界性腺癌(OR=2.18,95% CI=1.84～2.58)，所有腺癌(OR=2.08,95% CI=1.83～2.37)[11]，有吸烟史的男性患EAC的风险略高于无吸烟史的男性。与从不吸烟的人相比，戒烟10 a的人患EAC的风险仍然较高，同时吸烟还会增加Barrett’s esophagus(BE)发展成食管癌的风险[12]。

前瞻性研究表明，吸烟会增加胃非贲门腺癌的风险(OR=2.04,95% CI=1.32～3.16)[13]，使食管和胃部所有腺癌的风险平均增加两倍，而且随着总吸烟量(年吸烟包数)的增加，风险还会进一步增加。吸烟和饮酒是可控的危险因素，可以通过控制这些因素来降低发生食管癌的风险。荟萃分析表明，在女性中戒烟戒酒5～10 a，可以有效的将患ESCC的风险降至从未饮酒或吸烟女性的水平[14]。然而，在男性中戒烟并不能使ESCC风险恢复到从不饮酒者或从不吸烟者的水平，但是戒烟或戒酒后，每年的风险分别降低了2%和4%。换句话说，如果一个人今天戒烟，他的风险不仅会停止增加，而且会随着时间的推移而降低。与其他危险因素相比，吸烟是ESCC的更强的危险因素[13]，更值得注意。

3 饮食与食管癌的关系

饮食是影响EAC发病风险的一个潜在环境因素，而且与我们每个人息息相关。在中国，除了饮酒和吸烟是食管癌的高危因素外，营养因素如食用肥肉、腌制蔬菜和发霉食品以及营养缺乏也是食管癌的高危因素。之前的研究已经报道了脂肪、动物蛋白、加工肉类和胆固醇具有增加EAC的风险，而膳食纤维、抗氧化剂、水果和蔬菜与降低食管癌风险有关[15-18]。摄入的Omega-3脂肪酸、多不饱和脂肪、总纤维，水果和蔬菜中的纤维、膳食维生素C和胡萝卜素，以及维生素E都被报道可以降低患BE的风险[19]。同时，患BE和EAC风险较高的人群可能会从减少红肉摄入和增加水果和蔬菜摄入中受益[20]。例如，水果和蔬菜中的纤维可能是积极的“保护”成分，而“西方”饮食中较高含量的某些脂肪或肉类可能会增加癌变过程。瑞典的一项研究报告称，摄入总纤维，特别是谷物纤维与患EAC的风险呈负相关[21]。有研究表明，肌醇六磷酸酯，一种存在于高纤维食物中的天然多磷酸碳水化合物，通过减少细胞增殖和促进细胞凋亡，在体外抑制BE腺癌的生长速度[22]。

研究发现，中国许多食管癌高发地区的居民饮食中缺乏硒、锌、叶酸、核黄素和维生素A、C、E及B12[23]。美国的一项病例对照研究报告了总脂肪和饱和脂肪与EAC风险之间的不良关联[24]。有数据表明，反式脂肪(通常来自加工食品、快餐、休闲食品、油炸食品和烘焙食品)、氢化不饱和植物脂肪(一般是植物油)，可能是有害的成分。即使经调整为饱和脂肪的反式脂肪，仍然与BE之间有强烈的不良关系。反式脂肪和饱和脂肪被发现会增加各种慢性疾病的风险，包括冠心病和糖尿病[25]，因为它们提高了低密度脂蛋白(“坏”胆固醇)，降低了高密度脂蛋白(“好”胆固醇)，并增加了全身炎症因子，如肿瘤坏死因子受体1和受体2[26]。

饮食因素通常是密切相关的，很难分离出单一因素的影响。与此同时，饮食模式与食管癌的发生率也有一定关系，比如经常反复饮用热饮可能导致慢性食管炎[25]。由食管黏膜慢性热刺激引起的炎症过程所形成的N-亚硝基化合物的释放也参与促进食管癌的发展。有饮用高温茶、过度饮酒和吸烟生活习惯的人群患食管癌的风险比没有这三种习惯的人高出5倍以上。饮食模式分析在制定饮食建议方面可能是有用的，因为它可能更容易让患者理解并采纳饮食模式的建议，而不是增加或减少某种特定营养的摄入，从而起到规避食管癌危险因素的作用。

4 肥胖与食管癌的关系

肥胖是EAC发生的危险因素，它发生在以腹部为中心的脂肪分布型个体中。肥大的脂肪细胞和脂肪沉积中的炎症细胞导致低级别的炎症环境，并通过释放脂肪因子和细胞因子促进肿瘤的发展。在肿瘤微环境中，脂肪细胞提供能量并支持肿瘤的生长和进展，会增加患腺癌的风险。身体质量指数(Body mass index,BMI)和腹部肥胖的增加与癌症风险有一定的相关性。较高的BMI可能直接增加胃食管反流的倾向，腹型肥胖会增加内部腹部压力，改变食管括约肌的压力和增加食管裂孔疝的可能性[27]，从而进一步破坏食管的生理结构，一定程度上促进了食管癌的发生。腹部直径增加与食管腺癌风险增加密切相关。作为一个连续变量进行全范围评估时，腹部直径每增加1 cm，癌症风险就增加10%[28]。有报道称，BMI高于25的男性患EAC的风险是增加的[28]。BMI水平越高，患病风险也越高。有报道EAC风险与增加的BMI之间存在剂量反应(P<0.001)[29]。同样，瑞典的一项病例对照研究发现，BMI>30的人更有可能比BMI<22的人容易发生EAC[30]。BMI已被确定为EAC严重依赖的危险因素[21]。

5 基因与食管癌的关系

在食管癌病例中涉及到多种基因突变。利用高通量测序技术对全面的突变目录进行分析，发现ESCC中存在广泛的基因组改变[31-32]。采用全基因组测序、全外显子组测序和阵列比较基因组杂交技术进行的首次大规模综合分析显示，超过83%的ESCC中含有TP53(Tumor protein p53)的体细胞突变，TP53在BE中的异常表达也是EAC的危险因素之一[24]。TP53点突变在腺癌和鳞状细胞癌中都很常见，但这两种食管恶性肿瘤的基因谱中表现出相当大的差异。比如：ESCC病变显示Wnt和肿瘤蛋白63(Tumor protein p63)通路上调，两者都是分化的调节因子，而E-钙粘蛋白信号增加是EAC病变的特征。每种肿瘤类型都表现出编码已知肿瘤启动子基因的反复扩增，包括ESCC的表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)等，EAC的Erb-B2受体酪氨酸激酶2等；或者编码已知肿瘤抑制因子的基因的缺失，如ESCC的视网膜母细胞瘤蛋白1(Retinoblastoma protein 1,Rb1)和EAC的SMAD4等。

此外，许多控制细胞周期的基因也在ESCCs 中过表达,比如CDK4/CDK6占23.6%，MDM2占5.7%，CCND1占46.4%，均表明上述因子参与了ESCC的发展[5]。在细胞周期进程中，p16/INK4A蛋白抑制Cyclin D-CDK4/6复合物过度磷酸化RbeE2F复合物。因为Rb基因超磷酸化.E2F转录因子的释放，导致DNA复制[33]。EAC患者肿瘤组织中BTG3表达较癌旁正常组织明显降低，且与淋巴结转移及肿瘤分期相关[34]。EGFR在ESCC患者中有59.6%～76%过表达，并与预后不良有关[35-36]。另一项临床试验招募了193例ESCC患者，对其EGFR表达和基因扩增状态进行评估。结果显示，49.2%的患者出现EGFR过表达，与临床分期及淋巴结转移有显著相关性[37]，上述细胞周期调控通路均与ESCC的发生具有一定相关性。

基因多态性，如MDM21、CASP8和COX2被报道与发生ESCC的风险相关[38-39]。最近基于全基因组联合研究的ESCC患者分析发现了几个单核苷酸多态性，其中有5个候选基因(TDG、MBL2、CASP8、PLCE1和UCP3)与ESCC风险增加密切相关[40]，除TP53外，腺癌的抑癌基因p16/CDKN2A也发生了突变。在腺癌中，经常突变的其他基因包括Rho家族的介导因子ELMO1和DOCK2。先前的一项研究报道，肿瘤坏死因子α(TNF-α)的上皮表达随着化生发育异常的细胞的发展而增加，提示TNF-α在BE向EAC进展的过程中发挥重要作用[40]。与乳腺癌和结肠癌等已被广泛研究的癌症不同，ESCC的疗效在过去几十年里保持不变，5 a生存率为15%～25%[41]。因此，迫切需要广泛识别ESCC的基因组异常，阐明其分子基础，从而提高食管癌的早期诊断率及降低死亡率。

6 BE与食管癌的关系

BE即食管鳞状上皮转化为特殊的肠柱状上皮[42]，是慢性胃食管反流(gastroesophageal reflux disease GERD)损伤的结果。当食管和胃之间的鳞状上皮交界处的正常复层食管鳞状上皮被特殊的肠柱状上皮取代时，就会发生食管上皮化生。BE可能会发展到包括低级别或者高级别的发育不良，最后进展为EAC，其中的危险因素包括急性胆汁反流及肥胖。

BE是EAC的前体，通常发生在食管远端1/3和胃食管交界处(gastro esophageal junction,GEJ)，虽然恶性转化的确切机制尚不完全清楚，但有实验数据表明BE使患者患EAC的风险增加30～40倍[43]。在西方发达国家健康的年轻男性中，GERD和BE患病率的增加均导致了EAC在整个西方国家成为更常见的亚型[44]。在发育不良的BE患者中，有40%的人进展为癌前病变、高等级的发育不良病变和早期食管癌。当前的欧洲胃肠内镜指导协会建议对没有异常增生的BE进行内镜监视，BE黏膜长1～3 cm，每5 a 1次，3～10 cm每3 a 1次[26]，根据症状检测到巴雷特氏EAC时，患者5 a生存率为10%[45]。因此评估可降低BE发病的危险因素，提供EAC致癌途径的早期事件信息，同时一定程度降低EAC的发病率，具有相当大的临床价值。

7 家族史与食管癌的关系

根据家族聚集、分离分析及全基因组关联的研究，有大量证据表明ESCC具有遗传易感性。但关于家族遗传史与食管癌发病风险之间的关系也有争议，美国、意大利、瑞士等国家还没有确定两者之间有一定的联系[46-47]，而中国以及其他ESCC发病率比较高的国家中有研究表明，确诊的ESCC患者其直系亲属及其分支患ESCC的机率大于无ESCC家族史的患者。有家族史的ESCC患者与生存差有关，对预后有重要影响，此类患者可能需要更大强度的治疗和更频繁的随访[48-49]。家庭成员间共同的环境因素，如饮食、肥胖和烟草的使用，可以解释这些不一致的信息。

其他几种癌症的家族史与发生食管癌风险增加有关，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、口腔癌和咽喉癌均已显示出相关性[50-51]，食管裂孔疝的家族史与EAC有关[50]。罕见的常染色体隐性遗传综合征、范科尼贫血、罹患食道癌的风险要高出几百到几千倍，因为他们罹患实体瘤的风险高得惊人[52]。

8 上消化道微生物与食管癌的关系

越来越多的证据表明，上消化道中的微生物生态失调是食管癌病因学中的一个潜在危险因素[53-55]。食管微生物组的复杂性可与口腔、胃、结肠、阴道和皮肤的相当，已在食管远端发现了9类、166种微生物。较高水平革兰氏阴性厌氧菌/微需氧菌的微生物群与食管炎和巴雷特食管有关，而链球菌占优势的微生物群存在于正常食管中。其中牙龈卟啉单胞菌被认为是牙周病的关键病原体，其涉及口腔细菌群落平衡的破坏。有研究报道唾液中牙龈卟啉单胞菌的数量与口腔癌和ESCC病的进展有关。牙龈卟啉单胞菌的细胞内侵袭通过依赖转化生长因子β(Transforming growth factor β,TGF-β)的转录辅激活因子增强ESCC细胞的增殖、迁移、侵袭和转移能力[54]。

此外，牙龈卟啉单胞菌通过糖蛋白重复优势增加TGFβ的分泌和生物活性。基于牙龈卟啉单胞菌激活的效应分子可以将ESCC患者分为低风险组和高风险组。与这些发现相一致，有研究表明，牙龈卟啉单胞菌在食管癌组织中增多，并与ESCC患者的生存期密切相关[55]。尽管口腔卫生不良和上消化道微生物失调增加ESCC风险的原因尚不清楚，但牙龈卟啉单胞菌是包括ESCC在内的多种癌症发展和进展的重要风险因素。因此，口腔微生物群或唾液成分的改变是很有前途的非侵入性生物标志物，用于监测和早期发现高危受试者，以及ESCC患者的治疗反应和预后[53,55]。

9 总结

在中国，无论是城市还是农村地区，腺癌的发病率与之前相比呈上升趋势，通过调研发现这些地区饮用水来源和供应商的食品样本中含有高水平硝酸盐和亚硝胺，生活方式因素包括主动与被动吸烟、饮酒、食管病变、牙龈卟啉单胞菌、社会经济地位低、口腔卫生差等。食管癌发病率在流行病学上的差异，以及国家经济状况方面的差异，意味着不同地区和不同人口群体需要采取不同的诊断、治疗和预防战略。尽管在食管癌诊断和治疗方面取得了许多进展，但食管癌患者的死亡率在15%～20%之间，居于所有癌症死亡率的第四位。

目前，预防或治疗这一高致命性癌症的治疗方案有限，而预防食管癌的最佳方法是避免暴露于相关危险因素之中，任何可能有效的预防方案都需要考虑到发病率因种族和性别而有显著差异。因此，进一步明确上述因素与食管癌发病机制的关联，有助于食管癌一级预防的更好实施及更有效地规避上述因素。