前列地尔治疗急性脑梗死合并2型糖尿病的临床效果观察

宫艳萍 操炎庆 严 宇 杨健康

1 淮南新华医疗集团新华医院内分泌科，安徽 淮南 232052

2 淮南新华医疗集团新华医院血管外科，安徽 淮南 232052

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是临床常见的危重脑血管疾病，具有起病急、进展、预后不良等特点[1-2]。ACI导致的神经功能缺损通常难以完全恢复，对患者的生活质量造成严重影响[3-5]。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种以糖、脂代谢综合紊乱为主要特征的内分泌疾病，亦是ACI发生的一个重要危险因素，同时在ACI急性期时T2DM患者的血糖水平常异常升高[6-8]。因此，通常T2DM患者发生ACI时的病情更为复杂、危重，治疗难度更高。目前，对于ACI合并T2DM的治疗以保护患者神经细胞、脑细胞，积极抗凝、抗血小板聚集、稳定斑块等为主。前列地尔是心脑血管疾病治疗的一种新型药物，能够有效抑制血小板过度激活，并可扩张血管平滑肌。T2DM患者发生ACI早期给予前列地尔，能够缓解患者相关症状，对于改善患者预后具有重要的积极作用。本研究对前列地尔对于ACI合并T2DM患者炎性介质、血管内皮功能的作用进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2020年12月淮南新华医疗集团新华医院收治的ACI合并T2DM患者的临床资料。诊断标准：ACI依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]诊断。T2DM依据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]诊断。纳入标准：（1）同时符合ACI与T2DM的诊断标准；（2）经医学影像学确诊为ACI；（3）ACI发病至就诊时间＜24 h；（4）相关临床资料完整。排除标准：（1）合并严重的肝、肾功能不全或器质性病变；（2）既往有ACI史；（3）有脑部及颈动脉手术史；（4）处于其他感染性疾病急性期、合并其他急性炎性反应；（5）合并免疫系统疾病、血液系统疾病；（6）合并恶性肿瘤；（7）既往有凝血功能异常史；（8）对于涉及药物过敏。根据纳入、排除标准，最终共纳入98例ACI合并T2DM患者，并根据治疗方式的不同将其分为常规组（采用常规治疗）和观察组（在常规治疗的基础上联合应用前列地尔）（每次10 μg，1次/天），每组49例。对照组中，男性32例，女性17例；年龄46～75岁，平均（61.62±5.98）岁；颈动脉斑块病史1～25年，平均（13.17±3.92）年；其他合并症：高血压13例，高血脂12例。观察组中，男性31例，女性18例；年龄45～76岁，平均（62.16±6.07）岁；颈动脉斑块病史1～26年，平均（14.01±4.09）年；其他合并症：高血压14例，高血脂13例。两组患者的性别、年龄、病史、合并症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常规组

常规治疗：盐酸二甲双胍肠溶胶囊，每次0.5 g，2次/天，口服，或根据患者情况应用胰岛素以控制血糖水平。抗血小板聚集治疗：给予阿司匹林肠溶片，每次100 mg，1次/天；硫酸氢氯吡格雷片每次75 mg，1次/天，口服。降脂治疗：阿托伐他汀钙片每次20 mg，1次/天，口服。以14 d为1个疗程。

1.2.2 观察组

在常规治疗的基础上联合应用前列地尔。将前列地尔10 μg加入0.9%氯化钠注射液10 ml中，缓慢静脉推注，1次/天。以14 d为1个疗程。

1.3 观察指标及检测方法

治疗1个疗程后，比较两组患者的神经及脑损伤指标，包括神经功能缺损评分、血清和肽素（copeptin）、N-末端脑钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平。比较两组患者的炎性介质水平，炎性介质包括白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。比较两组患者的血管内皮功能指标，包括内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肱动脉血流介导的血管舒张功能（flow mediated dilation，FMD）。观察并比较两组患者的不良反应发生情况。采用美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）对两组患者的神经功能缺损情况进行评分。两组患者均于治疗前与治疗1个疗程后，采集清晨空腹肘静脉血样6 ml，于22～26 °C无菌避光室内静置30 min后置入离心机，按3000 r/min的离心速度离心处理10 min，离心半径为12.5 cm，取得血清。采用放射免疫法检测ET-1水平，采用硝酸还原酶法检测NO水平，采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测copeptin、NT-proBNP、Hcy、IL-6、TNF-α、hs-CRP、VEGF水平。运用超声诊断技术检测肱动脉血流介导的血管舒张功能。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 神经及脑损伤指标的比较

治疗前，两组患者的NIHSS评分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治 疗 后，两 组 患 者 的NIHSS评 分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的NIHSS评分、copeptin、NT-proBNP、Hcy水平均低于常规组患者，差异均有统计学意义（t＝15.468、15.435、43.385、7.951，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者神经及脑损伤指标的比较（±s）

表1 两组患者神经及脑损伤指标的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

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2.2 炎性介质水平的比较

治疗前，两组患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于常规组患者，差异均有统计学意义（t＝13.458、7.973、12.747，P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者炎性介质水平的比较（±s）

表2 两组患者炎性介质水平的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

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2.3 血管内皮功能指标的比较

治疗前，两组患者的ET-1水平、NO水平、VEGF水平、FMD比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的ET-1水平均低于本组治疗前，NO水平、VEGF水平、FMD均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的ET-1水平低于常规组患者，NO水平、VEGF水平、FMD均高于常规组患者，差异均有统计学意义（t＝12.639、18.455、24.336、23.491，P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者血管内皮功能指标的比较（ ±s）

表3 两组患者血管内皮功能指标的比较（ ±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

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2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为18.37%（9/49），常规组患者的不良反应发生率为12.24%（6/49），两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

T2DM是由胰岛素分泌缺乏或胰岛素信号受损而诱发的一种糖脂终身代谢紊乱性疾病[11-12]。随着T2DM患者病程的延长与病情的进展，动脉内膜下逐渐形成脂质沉积、血管基膜增厚，最终进展为动脉粥样硬化，诱发ACI[13-15]。ACI的发生以颈动脉、颅内动脉的粥样硬化为主要致病基础。T2DM患者的血糖水平长期偏高，患者处于微炎性反应状态，当患者的血管内皮细胞发生损伤时，可诱发炎性反应。T2DM患者的微炎性反应状态可促进各项炎性介质的合成与分泌，促进动脉斑块破裂或动脉内血栓的形成，导致ACI的发生风险升高[16-17]。ACI的发生可导致神经细胞、脑细胞等发生缺氧及缺血性坏死。NT-proBNP是组织细胞损伤的重要标志物。Hcy水平过高可诱导凝血因子、血小板过度激活，形成高凝状态[18]。ET-1、NO、VEGF、FMD均是反映血管内皮功能的重要指标。ET-1是一种来自于血管内皮细胞的活性肽物质，能够促进血管收缩，进一步减少动脉血管量，使脑灌注量进一步降低。NO主要经内皮细胞分泌，具有舒张血管的作用，当内皮功能损伤时，NO的分泌量随之下降，导致血管持续收缩，从而影响血管量。VEGF是一种作用于血管内皮细胞的生长因子，是血管再生的一种关键因子[19]。copeptin由下丘脑分泌。近年来，血清copeptin水平是应用于心脑血管疾病评估的一个新型指标。ACI患者的梗死灶面积与血清copeptin水平呈正相关。因此，血清Copeptin水平能够评估ACI患者的恢复情况。FMD能够直接反映患者的血管舒张功能，当患者的舒张功能受损时，可致血液瘀积于血管内，从而增加脂质、血小板等物质在血管壁处沉积的概率。炎性反应参与ACI的形成与进展过程，诸多炎性介质的表达可见异常升高。IL-6是由活化T细胞、成纤维细胞所分泌的一种促炎介质，具有促进T、B淋巴细胞活化与增殖的作用。TNF-α能够增加白细胞的合成量，分泌超氧化物及蛋白水解物，从而诱发组织损伤，是一种重要的促炎介质。hs-CRP是临床上常用的一种炎性介质，具有促进炎性反应、提高微循环血管通透性等作用。目前，临床上，治疗ACI的药物较多，但由于ACI合并T2DM的治疗难度更高，常规药物可能已无法取得理想的疗效。前列地尔是一种血管扩张剂，同时存在多种生物活性，其主要有效成分为前列腺素E1，以脂质微球为载体，可使药物成分靶向作用于受损血管处，并可延长药物的作用时间。前列地尔不仅能够通过扩张血管增强血流灌注，还具有提高红细胞变形能力、促进血氧状态恢复的作用。

本研究结果显示，治疗后，观察组患者的NIHSS评分、copeptin水平、NT-proBNP水平、Hcy水平均低于常规组患者；提示前列地尔能够有效减轻ACI合并T2DM患者神经细胞、脑细胞的损伤程度，为改善患者预后奠定了良好的基础。另外，治疗后，观察组患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于常规组患者；提示前列地尔能够更有效地控制ACI合并T2DM患者的炎性介质过高表达，从而有效抑制炎性反应。范剑等[20]的研究认为前列地尔能够降低ACI合并T2DM患者炎性介质的表达水平，并具有肾脏保护作用。这一研究结论与本研究结果相符。治疗后，观察组患者的ET-1水平低于常规组，NO水平、VEGF水平、FMD均高于常规组患者；提示前列地尔不仅可有效改善患者的血管内皮功能，还可促进患者损伤血管的修复，有利于梗死区域及周围组织的细微血管新生。本研究关于前列地尔肾脏保护的作用方面涉及较少，有待进一步研究补充。本研究发现，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义；提示在常规治疗的基础上应用前列地尔安全可行。但是，本研究结果表明，静脉炎是前列地尔的主要不良反应，临床治疗中应给予重视。前列地尔对血管具有一定的刺激性，在自身疾病的作用下，ACI合并T2DM患者的静脉内皮多存在不同程度的损伤，当遇到药物刺激时更易发生静脉炎。

综上所述，前列地尔能够抑制ACI合并T2DM患者炎性介质的过高表达，改善患者的血管内皮功能，减轻患者的神经、脑损伤程度，且用药安全可行。鉴于本研究纳入的病例数较少，且尚未涉及长期预后方面的内容，有待进一步行补充性研究。