中药复方联合负压伤口疗法治疗糖尿病足的Meta分析

唐卫荷 靖金鹏 张 玥 赵亚男 季 博

1山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014

2山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250014

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病病情进展所导致的严重并发症，具有病程较长、致残和致死率高等特点严重影响着患者的生存质量[1]。据全球下肢截肢研究组估计，25%～90%的截肢与糖尿病有关[2]。研究表明，治疗DF的关键在于控制血糖、控制感染及改善下肢血液循环[3]。在DF的治疗方面，中药外用或内服均具有清热托毒、活血生肌的功效，从而发挥改善血运、控制炎性反应及促进再生的作用[4-5]。负压伤口疗法（negative pressure wound therapy，NPWT）作为一种无创辅助治疗方法，其对于急慢性伤口的治疗及皮肤的再生均具有明显的促进作用，有助于DF创面愈合速度的加快及预后的改善[6-7]。目前，关于中药复方联合NPWT治疗DF的研究较多，但研究证据等级参差不齐，关于其疗效的报道也无统一结论。本研究通过检索筛选出高质量的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT)，系统评价中药复方联合NPWT对DF的临床疗效，旨在为DF的临床治疗提供更客观的医学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

运用中国知网、维普数据库、万方数据库对中文文献进行检索；运用Embase、Cochrane Central、PubMed数据库对英文文献进行检索。检索日期为从各数据库建库至2021年5月31日。检索关于中药复方联合NPWT及单纯应用NPWT对DF临床疗效的已发表文献，中文检索词为“负压伤口疗法”“负压封闭引流”“糖尿病足溃疡”“糖尿病足”“中药”“汤”“剂”，英文检索词为“diabetic foot”“diabetic feet”“ulcer, diabetic”“vacuum sealing drainage（VSD）”“vacuum assisted closure（VAC）”“vacuum-assisted therapy、negative pressure wound therapy（NPWT）”“traditional Chinese medicine”。根据不同数据库的特征分别进行主题词联合自由词、关键词综合检索。限制搜索的文献语言为中文和英文。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）纳入的试验为RCT，随机方式与盲法均不受限制。（2）研究对象为确诊的DF患者，在性别、年龄和疾病持续时间等方面不受限制。（3）干预措施，对照组患者采取单纯NPWT治疗，治疗组患者采取中药复方配合NPWT治疗。（4）不限制给药方式，内服或外用均可。（5）外用剂型不受限制，可包括水煎剂和粉剂。（6）能够获取研究人群、随访时间等研究信息。（7）同一研究者发表文章中的重复数据，选取数据详尽的文献。（8）结局指标，总有效率、创面愈合率、创面愈合时间、疼痛评分、炎性指标[白细胞计数（white blood cell，WBC）[13,16,18,22]、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）[8,14-16,18,22,25]、白细胞介 素-6（interleukin-6，IL-6）[8,13,14,23,25]]、住 院 时 间等，至少包括其中1项。总有效率＝（治愈+显效）例数/总例数×100%。治愈：4周内创面愈合，表皮生长完整且不需调换敷料。显效：创面分泌物减少，有新鲜肉芽生长，创面缩小达1/2以上，6周内愈合，且需调换敷料。无效：治疗后，症状未见好转或加重。创面愈合率=（治疗前创面面积-治疗后创面面积）/治疗前创面面积×100%[11-13,16,18,22,24,27]。参照视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估患足疼痛程度：0分表示无痛，10分表示剧烈疼痛[14-15,21,28]。

排除标准：（1）非RCT文献；（2）摘要、综述和病例报道；（3）联合其他药物或方法等治疗的文献；（4）结局指标报道不全的文献。（5）重复发表、重复收录的文献。

1.3 数据提取及文献质量评价

由两名研究者独立进行文献检索，并根据所检索文献的标题及摘要进行初步筛选，剩余文献下载全文后检阅全文，对最终与纳入和排除标准相符的文献进行数据提取。提取的主要数据包括作者、发表年份、研究类型、样本量、干预措施、干预时间、结局指标。若出现分歧，则由两名研究者共同讨论，必要时请第三位研究者参与讨论并得出统一结果。参照Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价。对纳入文献的7个方面进行评价，包括随机序列的产生、随机分配方案的隐藏、对受试者和研究者施盲、对结局评价者施盲、结局数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。由两位研究者独立完成并核查以上过程，若存在差异，则双方探讨或由第三方决定。

1.4 统计学方法

运用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。连续变量采用均数差及95%CI为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（hazard ratio，HR）及其95%CI为效应分析统计量。采用χ2检验对各研究间的异质性进行分析，各研究间的异质性由统计量I2值判定，若异质性较小(P＞0.10，I2≤50%)，表明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型；反之,采用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。当异质性较高时，找出异质性来源，进行敏感性分析、亚组分析或描述性分析。使用漏斗图检测是否存在发表偏倚，若散点对称分布于漏斗两侧，提示分析结果受发表偏倚影响的可能性较小，反之则提示分析结果受发表偏倚的可能性较大。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照检索策略共检索出文献140篇，包括中国知网49篇，维普数据库24篇，万方数据库67篇。经EndNote剔除重复发表文献17篇，排除与纳入标准不符的文献68篇（硕士论文、会议论文15篇，非RCT文献10篇，综述3篇，干预措施不符40篇）；阅读文题、摘要及全文，最终纳入21篇文献。

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入21篇文献[8-28]，均为RCT文献，样本量为1619例，发表时间为2015—2021年。包括治疗组824例，对照组795例。关于给药方式，12篇文献的治疗方式中包含中药外洗[9-12,16-18,23-26,28]，7篇文献的治疗方式中包括口服中药汤剂[13-15,19-22]，2篇文献的治疗方式中包括外用祛腐生肌散、生肌玉红膏[8,27]。21篇文献中的21组中药复方共涉及中药77味，使用频次排名前5位的是黄柏（13次）、赤芍（11次）、当归（10次）、黄芪（10次）、苍术（10次）。关于NPWT所采用的负压值，9篇文献治疗时将负压值设置为-40～-13 Kpa（-300～-100 mmHg）（1 mmHg＝0.133 kPa）[8,10-12,14,16-18,25]，2篇文献治疗时将负压值设置为-450～-125 mmHg[20,23]，1篇文献将负压值设置为-0.25～-0.20 kPa[27]，8篇文献未对负压值进行描述[9,13,15,21,22,24,26,28]。关于NPWT的使用时间，11篇文献采用NPWT治疗5～14 d后拆除NPET设备，并根据创面情况判定是否继续采用NPWT进行治疗[8,9,11,13-18,21-22]；4篇文献治疗7 d时更换一次负压材料[23-25,27]；7篇文献未提及NPWT的使用时间[10,12,19,20-21,26,28]。（表1）

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评估

21篇文献中，有12篇文献[9,13-16,18,20-22,24-25,27]采用随机数字表法进行分组，1篇文献[28]采用随机综合序贯法进行分组，1篇文献[12]采用抽签法进行分组，其余7篇文献[8,10-11,17-18,23,26]均未提及分组方法，仅描述为随机分组。仅1篇文献[16]说明了使用盲法（患者和工作人员），其余文献均未描述分配隐藏的方法和盲法（患者和工作人员）使用情况，也均未描述病例脱落情况及是否存在选择性报告结果，均不清楚是否存在其他偏倚来源。（图1）

图1 纳入文献偏倚风险

2.4 Meta分析结果

根据用药方式的不同将所有研究分为中药复方内服和中药复方外用两种方式，并进行亚组分析。

2.4.1 总有效率

纳入的文献中，12篇文献[9-13,15,17-19,21,24,26]将总有效率作为结局指标。Meta分析结果显示，治疗组的总有效率高于对照组（n＝912，RR＝1.10，95%CI：1.01～1.20，P＝0.02，I2＝87%，随机效应模型）。本研究将中药复方的服用方式分为中药复方内服和中药复方外用，并进行亚组分析，结果显示，治疗组中药复方内服（n＝397，RR＝1.23，95%CI：1.14～1.34，P＜0.01，I2＝0%，随机效应模型）、中药复方外用（n＝515，RR＝1.03，95%CI：0.97～1.10，P＝0.27，I2＝73%，随机效应模型）的总有效率均高于对照组，差异有统计学意义。（图2）

图2 总有效率分析的森林图

2.4.2 创面愈合率

纳入的文献中，8篇文献[11-13,16,18,22,24,27]分析了两组患者创面愈合率的差异。Meta分析结果显示，治疗组的总有效率高于对照组（n＝524，MD＝18.37，95%CI：13.06～23.67，P＜0.01，I2＝98%，随机效应模型）。（图3）

图3 创面愈合率分析的森林图

2.4.3 创面愈合时间

纳入的文献中，10篇文献[8,11-12,16-17,20-22,27-28]分析了两组患者创面愈合时间的差异。Meta分析结果显示，治疗组的创面愈合时间短于对照组（n＝700，MD＝-9.55，95%CI：-11.63～-7.47，P＜0.01，I2＝95%，随机效应模型）。亚组分析结果显示，治疗组中药复方内服（n＝210，MD＝-6.90，95%CI：-10.02～-3.78，P＜0.01，I2＝90%，随机效应模型）、中药复方外用（n＝490，MD＝-10.70，95%CI：-13.21～-8.20，P＜0.01，I2＝95%，随机效应模型）的创面愈合时间均短于对照组，差异有统计学意义。（图4）

图4 创面愈合时间分析的森林图

2.4.4 疼痛评分

纳入的文献中，4篇文献[14-15,21,28]分析了两组患者疼痛评分的差异。Meta分析结果显示，治疗组的疼痛评分低于对照组（n＝270，MD＝-0.67，95%CI：-1.00～ -0.34，P＜0.01，I2＝97%，随机效应模型）。亚组分析结果显示，治疗组中药复方内服（n＝60，MD＝-0.94，95%CI：-1.06～-0.82，P＜0.01，随机效应模型）和中药复方外用（n＝210，MD＝-0.58，95%CI：-0.98～-0.17，P＝0.005，I2＝97%，随机效应模型）的疼痛评分均低于对照组，差异均有统计学意义。但指标包含关于中药复方外用疼痛评分情况，仅1篇文献[28]提及，故可能存在更大的偏倚。（图5）

图5 疼痛评分分析的森林图

2.4.5 炎性反应指标

2.4.5.1 WBC

纳入的文献中，4篇文献[13,16,18,22]分析了两组患者WBC的差异。Meta分析结果显示，治疗组的WBC低于对照组（n＝270，MD＝-1.70，95%CI：-2.62～-0.78，P＝0.0003，I2＝86%，随机效应模型）。亚组分析结果显示，治疗组中药 复 方 内 服（n＝150，MD＝-2.26，95%CI：-5.09～0.57，P＝0.12，I2＝95%，随机效应模型）、中药复方外用（n＝120，MD＝-1.31，95%CI：-1.77～-0.85，P＜0.01，I2＝0%，随机效应模型）的WBC均低于对照组，差异均有统计学意义。但是，关于中药复方外用、中药复方内服患者的WBC情况，均仅2篇文献提及，可能存在较大偏倚。（图6）

图6 WBC分析的森林图

2.4.5.2 CRP水平

7篇文献[8,14-16,18,22,25]分析了两组患者CRP的差异。Meta分析结果显示，治疗组的CRP水平低于对照组（n＝538，MD＝-4.92，95%CI：-7.00～-2.84，P＜0.01，I2＝96%，随机效应模型）。亚组分析结果显示，治疗组中药复方内服（n＝210，MD＝-2.32，95%CI：-4.56～0.09，P＝0.04，I2＝87%，随机效应模型）、中药复方外用（n＝328，MD＝-7.08，95%CI：-12.41～-1.75，P＝0.009，I2＝97%，随机效应模型）的CRP水平均低于对照组，差异有统计学意义。（图7）

图7 CRP水平分析的森林图

2.4.5.3 IL-6水平

5篇文献[8,13-14,23,25]分析了两组患者IL-6的差异。Meta分析结果显示，治疗组的IL-6水平低于对照组（n＝395，MD＝-6.97，95%CI：-12.11～-1.83，P＝0.008，I2＝92%，随机效应模型）。亚组分析结果显示，治疗组中药复方内服（n＝120，MD＝-8.38，95%CI：-10.94～-5.82，P＜0.01，I2＝9%，随机效应模型）、中药复方外用（n＝275，MD＝-5.40，95%CI：-13.54～2.74，P＝0.19，I2＝95%，随机效应模型）的IL-6水平均低于对照组，差异均有统计学意义。（图8）

图8 IL-6水平分析的森林图

2.4.6 住院时间

纳入的文献中，4篇文献[11-12,17,21]分析了两组患者住院时间的差异。Meta分析结果显示，治疗组的住院时间短于对照组（n＝272，MD＝-12.66，95%CI：-18.70～-6.62，P＜0.01，I2＝97%，随机效应模型）。亚组Meta分析结果显示，治疗组中药复方外用的住院时间（n＝192，MD＝-15.71，95%CI：-16.98 ～ -14.43，P＜0.01，I2＝0%，随机效应模型）、中药复方内服的住院时间（n＝80，MD＝-3.78，95%CI：-5.88～-1.68，P＝0.0004，随机效应模型）均短于对照组。但关于中药复方内服住院时间，仅纳入1篇文献，故可能存在较大偏倚。（图9）

图9 住院时间分析的森林图

2.5 发表偏倚

对结局指标总有效率进行发表偏倚检测。对其进行漏斗图分析，结果显示其漏斗图呈左右不完全对称分布，提示可能存在潜在的发表偏倚。

3 讨论

DF属中医学“脱疽”“消渴脱疽”等范畴。《内经》首次对“脱疽”这一病证进行描述，《灵枢·痈疽》曰：“发于足趾，名脱痈，其状赤黑，死不治。”其发病与湿、热、毒、气血凝滞、阴虚、气虚的关系最密切，为本虚标实之证，其基本病机为气阴两虚，治疗以活血解毒为主，同时常将益气养阴作为其重要治则。本研究所纳入21篇文献中的药物均涉及益气活血、托毒生肌类中药，其中，黄柏、赤芍、当归、黄芪、苍术等使用频次较高。黄柏能够清热燥湿、泻火解毒；苍术具有燥湿健脾的作用。两者配伍使用，组成《丹溪心法》二妙散，具有清热燥湿，标本兼顾的功效。赤芍可活血、化瘀、止痛；当归可活血；黄芪具有补气健脾、托毒排脓、敛疮生肌的功效。诸药合用，共奏益气、活血、解毒之效，与DF的病机相符，故能够对DF起到治疗作用。药理学研究表明，黄芪、当归等中药通过提高血管内皮生长因子的表达水平，促进血管生成[29-33]。当归、黄柏、赤芍、苍术能够抑制多种炎性因子的表达水平，从而起到抗炎的作用；黄柏具有抗细菌、病毒、真菌感染的作用[33-36]；赤芍可降低IL-6水平[35]；苍术具有降糖的作用[36]。因此，诸药通过抗炎、抗菌及促进血管生成等在DF的治疗过程中起到促愈作用。本研究纳入文献的中药复方有内服和外用两种方式，分别通过胃肠道和皮肤（或溃疡面）吸收从而达到治疗的效果，虽然给药途径不同，但是都体现了益气托毒、活血利湿的治疗方法，此即为《理瀹骈文》所谓：“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳”。

清创、引流等作为治疗DF的基本方法，在治疗过程中易出现耐药菌、创面引流不充分等问题，而NPWT可以持续充分引流出创面内的渗出液、细菌及坏死组织等，使创面达到“零积聚”状态[17,29]。NPWT促进创面愈合的机制：（1）由于NPWT采用封闭的系统覆盖于创面，能够避免外界病原体侵入创面而引发感染；（2）负压吸引能够有效减轻创面组织水肿，从而改善局部血液灌注，及时清除有害的炎性分子，如前列腺素、组胺等，从而降低组织炎性反应；（3）NPWT可以调节细胞外基质的分解与分泌，以促进组织生成，加速肉芽组织生长[37-38]。目前，NPWT在国内外广泛应用，但对于负压值的范围及更换敷料时间尚存在争议。有研究表明，最理想的引流负压值是-250 mmHg[39]。本研究所纳入的文献中，多篇文献将负压值设定在-450～-100 mmHg；1篇文献的负压值设置为-0.25～-0.20 kPa。在更换负压材料方面，有些研究2～3 d更换一次，有些研究7 d更换一次。表明负压值的选择可能与创面大小、患者耐受程度等多种因素有关，从而导致各研究间存在一定的异质性。由于DF的发病机制复杂，单一的治疗方式通常不能使DF得到很好的控制，因此，运用中药复方联合NPWT治疗DF，既能控制炎性感染，改善血液循环，又可以防止外界细菌入侵，缩短愈合时间，进而减轻患者的痛苦及负担，具有一定的优势。

本Meta分析共纳入1619例DF患者，通过评估总有效率、创面愈合率、疼痛评分、炎性指标和住院时间5项内容，客观、充分地评估了中药复方联合NPWT对DF的疗效。本文所分析结局指标的异质性较大，可能与DF患者的病情严重程度、病程长短及治疗周期等因素有关。本研究分析结果显示，中药复方与NPWT相结合，相辅相成，不仅能够改善患者的临床症状，如提高创面愈合率、缩短创面愈合时间、减轻疼痛，从而提高临床治愈率，缩短住院时间，而且在微观指标方面，提示抗炎是其治疗机制。WBC、CRP、IL-6等炎性标志物的释放、活化与创面溃疡的关系密切，在一定程度上能够反映创面的治疗效果[40-41]。因此，在DF的治疗过程中，将中药复方与NPWT相联合，能够加速创面愈合，缩短治疗周期，减少患者痛苦，以提高患者生存质量。

本研究的不足之处：（1）所纳入文献数量较少，质量较低；（2）治疗方案个体化程度较高，盲法实施难度较大，可能存在较大的偏倚风险；（3）纳入研究的样本量偏小，仅4篇文献的样本量超过100例；（4）治疗组的治疗方式分为中药外用与内服，各研究中的基础治疗方法不尽相同，可能存在部分临床异质性。

综上所述，中药复方联合NPWT治疗DF较单纯采用NPWT治疗的疗效更加显著，值得临床推广使用。今后在开展临床试验时应纳入更多的结局指标，以更加全面地对临床疗效进行客观、全面的评价。此外，在今后的临床研究中，应增加样本量，避免出现统计偶然性，使结论更加严谨客观。该研究结果有待多中心、大样本的随机双盲对照试验进一步验证，从而全面评价中药复方联合NPWT对DF的临床疗效。