下肢闭塞性动脉硬化腔内治疗后抗血小板联合抗凝治疗的研究进展

吴若用 李国剑 杨国凯 杨 镛 李留江 杨金江

昆明医科大学第四附属医院（云南大学附属医院）血管外科，云南 昆明 650021

下肢闭塞性动脉硬化（arteriosclerosis obliterans，ASO）是一种常见的血管疾病，属于外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD），具有显著的发病率和病死率。PAD影响全世界2亿多人，其发病率随年龄增长而增加[1-3]。下肢ASO症状的严重程度与病程进展、血管狭窄及侧支代偿的程度相关。早期临床表现为患肢冷感，进而出现间歇性跛行，后期症状加重可出现静息痛、肢体远端缺血性坏疽或溃疡，严重者甚至导致死亡。药物治疗不能改善下肢ASO症状时，应建议手术治疗，从而改善症状及提高生活质量[4]。手术治疗主要通过血运重建改善肢体缺血，从而达到治疗目的。腔内治疗可以达到血运重建目的，因其并发症较少等优点，已成为下肢ASO 血运重建的首选[5]。为减少术后并发症，预防再狭窄的发生，抗血栓治疗是下肢ASO 术后治疗的重要组成部分。虽然治疗方案众多，但有关手术后抗血小板联合抗凝药物使用的研究较少[6]。本文就目前下肢ASO 腔内治疗后抗血小板联合抗凝治疗的研究进展进行综述。

1 下肢ASO 腔内治疗后药物维持血管通畅

下肢ASO术后可能发生血管再闭塞、血栓形成、再狭窄，从而影响血管通畅。股腘动脉支架植入术后再狭窄的发生率为19%～37%，而膝下动脉腔内治疗1年后的再狭窄率达40%～50%[7-9]。术后血栓形成及动脉粥样硬化进一步发展是导致血管再狭窄的重要原因[10]。有研究证实，动脉粥样硬化导致的PAD均是由血栓形成引起[11]。还有文献指出，多数动脉病变引起的严重肢体缺血是由于血栓形成引起，而没有明显的动脉粥样硬化[12]。因此，抗血栓治疗是下肢ASO治疗的重点。血栓形成包括血小板黏附、释放、聚集及激活凝血系统等过程，是动脉粥样硬化的基础组成部分[13]。腔内治疗不仅会触发血小板激活、聚集，而且还会通过组织因子诱导凝血酶的产生，进行单纯抗血小板治疗的患者仍有持续凝血[14]。血纤维蛋白凝块和血浆凝血因子在动脉粥样硬化形成过程中具有重要作用，通过抗凝治疗可以减少动脉粥样硬化的进一步发展[15]。因此，抗血小板联合抗凝治疗是有必要的。

2 阿司匹林联合利伐沙班

2.1 COMPASS 试验及其亚研究

Anand等[16]通过双盲试验纳入了明确诊断为PAD的术后患者，该试验表明，利伐沙班联合阿司匹林组心血管死亡、缺血性脑卒中和心肌梗死的综合结果显著少于单独服用阿司匹林组[风险比（hazard ratio，HR）＝0.76，95%置信区间（confidence interval，CI）：0.66～0.86，P＜0.001]。利伐沙班联合阿司匹林组的净临床效益较单独服用阿司匹林组低20%[17]。虽然利伐沙班的使用使出血增加了，但值得注意的是致命性出血或关键器官出血未增加，出血主要发生在胃肠道[16]。在另一项有关的亚研究中发现，利伐沙班联合阿司匹林组主要不良肢体事件的发生率下降了43%，所有外周血管不良结局的发生率降低了24%[18]。

在上述COMPASS 试验及其亚研究中纳入的是PAD患者，包含又不局限于下肢ASO术后患者。证明了抗血小板联合抗凝治疗对预防血运重建后的并发症有益，但由于纳入的标准过于广泛，因此很难对术后抗血小板联合抗凝治疗的结果进行详细分析。

2.2 VOYAGER PAD 试验

Bonaca 等[19]完成了PAD 患者血运重建后进行利伐沙班联合阿司匹林治疗的双盲对照试验VOYAGER PAD，纳入了6564例接受血运重建的患者，随机分为试验组[利伐沙班（每次2.5 mg，每天2次）+阿司匹林]和对照组（安慰剂+阿司匹林）。采用Kaplan-Meier估计试验组和对照组主要疗效结果的3年累积发生率分别为17.3%和19.9%。与对照组相比，试验组可减少33%的急性肢体缺血的发生，并减少11%的血管原因导致的截肢。大出血根据定义的不同导致结果也不相同。根据心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分类定义的重大出血发生率分别为2.65%和1.87%，大出血风险无明显异质性。根据国际血栓与止血学会（international society on thrombosis and haemostasis，ISTH）定义的大出血发生率分别为5.94%和4.06%，试验组的大出血发生率明显高于对照组。疗效结果表明，利伐沙班的使用显著减少了急性肢体缺血、血管原因导致的截肢、心肌梗死、缺血性脑卒中或心血管原因死亡的综合结果。安全结果表明，出血事件的差异主要取决于大出血的定义。从以上数据可以看出抗血小板联合抗凝治疗在血运重建后可带来显著收益，充分表明了利伐沙班联合阿司匹林在PAD 血运重建后用药的有效性和安全性，为进一步抗血小板联合抗凝治疗奠定了基础。该试验中三分之二的血运重建术为腔内治疗，针对于腔内治疗后的进一步治疗具有代表性。但是该试验未对术后预防再狭窄的发生进行具体阐述，因此对于腔内治疗或仅针对支架内再狭窄的相关研究还需更深入展开和细化。

2.3 其他相关试验

国内关于下肢ASO腔内治疗术后阿司匹林联合利伐沙班的临床研究主要为支架植入术后预防支架内再狭窄的研究。杨永久等[20]研究共纳入89例符合纳入标准的下肢动脉术后支架内再狭窄患者，随机分为治疗组（采用利伐沙班+阿司匹林治疗）和保守组（单用阿司匹林治疗），其中治疗组30例，保守组59例。通过6个月、1年及2年随访发现，治疗组出现再狭窄5例，血管通畅率为83%；保守组发现4例支架内闭塞再通，症状加重者7例；而且治疗后，治疗组踝肱指数（ankle brachial index，ABI）较治疗前明显升高，而保守组治疗前后改变不显著。这项研究也表明了利伐沙班可以提高支架植入术后的通畅率。另一项研究中纳入了股腘动脉硬化闭塞并进行支架植入术的患者，经6个月的随访发现，利伐沙班联合阿司匹林减少了支架内附壁血栓的形成，并改善了ABI和跛行距离，但在支架再狭窄方面与单独阿司匹林组无明显差异[21]。虽然该试验受限于随访时间，但仍体现了抗血小板联合抗凝治疗较单独使用阿司匹林抗血小板治疗的优势。

3 其他抗血小板联合抗凝方案在下肢ASO 腔内治疗后的应用

3.1 阿司匹林联合依度沙班

一项随机对照试验比较了依度沙班和阿司匹林联合治疗（即抗血小板联合抗凝治疗）与氯吡格雷和阿司匹林联合治疗（即双抗治疗）PAD 的疗效，31例接受了血管腔内治疗的受试者在3个月的干预期结束时，根据TIMI或ISTH的定义，接受抗血小板联合抗凝治疗的患者和接受双抗治疗的患者在总出血率方面无差异，6个月后的再狭窄或再闭塞率也相似，无显著差异[22]。虽然该试验结果显示，下肢ASO 腔内治疗后抗血小板联合抗凝治疗并不比双抗治疗效果差，但由于纳入的样本量有限，无法将该试验的结果应用于临床实践。

3.2 氯吡格雷、阿司匹林联合华法林

双抗治疗的基础上加用华法林也有相关研究。有研究将接受腔内治疗的下肢ASO 患者随机分为观察组和对照组，对照组在术后口服氯吡格雷和阿司匹林，观察组在对照组的基础上加用华法林，持续服用6个月[23]。随访1年发现，对照组的最小腔内直径明显小于观察组，对照组的再狭窄率明显高于观察组，且两组的出血事件比较，差异无统计学意义[23]。应注意的是，该试验的患者均合并糖尿病，虽然避免了因糖尿病导致的差异，但试验样本量较小，在一定程度上限制了其代表性。

3.3 阿司匹林联合华法林

一项研究纳入65例接受腔内治疗的下肢ASO 患者，对照组服用阿司匹林，观察组则在此基础上加用华法林片，两组均使用贝前列素钠片。结果表明，华法林的使用有效降低了再狭窄率，最小管腔内直径同样大于对照组[24]。另一项研究也纳入了接受腔内治疗的下肢ASO 患者，分析阿司匹林联合氯吡格雷与阿司匹林联合华法林的疗效，发现阿司匹林联合华法林可以提高通畅率，而出血方面，两组比较无明显差异[25]。华法林运用于下肢ASO 腔内治疗后的研究也较少，在缺乏大型临床试验的情况下，很难具有指导意义。

3.4 西洛他唑联合华法林

一项临床试验纳入了接受腔内治疗的下肢ASO 患者，术后分别采用华法林联合西洛他唑和阿司匹林联合西洛他唑治疗，结果发现，1年后的通畅率分别为84.21%和66.49%，而两组患者出血事件的发生率无明显差异[26]。另一项研究表明，与阿司匹林联合西洛他唑组相比，华法林联合西洛他唑组的再狭窄率降低了20.51%[27]，其试验结果显示，华法林在支架植入术后的联合治疗中可以有效提高通畅率和降低再狭窄率。

4 展望

虽然很多试验的受限因素较多，但较为明确的是，通过抗血小板联合抗凝治疗可以显著降低血运重建后急性肢体缺血、心肌梗死、缺血性脑卒中、心血管原因导致的死亡发生率。尽管使用抗血小板联合抗凝治疗的患者绝对出血率更高，但其对净临床效益仍然是有利的，并且伴有糖尿病、冠心病及心力衰竭的下肢ASO患者使用阿司匹林联合利伐沙班似乎有更大的收益[28-29]。从经济的角度考虑，抗血小板联合抗凝治疗具有一定意义[30]。因此，抗血小板联合抗凝治疗带来的良好效益可取代腔内治疗后的单纯抗血小板治疗。

目前的试验数据多来自于阿司匹林联合利伐沙班的治疗方案，其他抗凝联合抗血小板的研究纳入的患者较少，或是伴有糖尿病的特殊人群，较大程度上限制了其结果的准确性和代表性。因此进一步完善研究非常必要。同时，抗血小板及抗凝的不同途径包含多种抗血小板药物和抗凝药物，其不同组合是否会带来更大的效益，给未来的临床研究留下了广泛的空间。