基于数据挖掘探讨中医药治疗感染后咳嗽的潜方规律

栾哲宇，李小娟，李 杨，陈 杨

(1.天津中医药大学研究生院，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150)

感染后咳嗽是指急性期的呼吸道感染症状消失后，咳嗽仍较长时间无法痊愈，一般持续3～8周时间[1]。感染后咳嗽临床多以刺激性咳嗽为主，伴咽痒，痰少或无痰，影像学检查一般无提示明显异常。国外的流行病学报道显示，有呼吸道感染病史的患者，出现感染后咳嗽的比率为11%～25%，而在上呼吸道感染的流行季节，发病率甚至能够达到25%～50%[2]。如果忽视病情，延误治疗，部分患者可能会发展为慢性咳嗽[3]。当前可用于感染后咳嗽的治疗选择很少或仅有中度有效[4]，现西医主要选用二代抗组胺药或中枢性镇咳药如西替利嗪、喷托维林等以对症治疗为主，但只有部分患者能够得以缓解。相较于西医的对症治疗，中医药内治法在数千年的传承中积累了丰富的临床诊治经验，通过辨证论治与整体观念取得了良好的临床疗效，丰富了感染后咳嗽的治疗手段。本研究通过对中医药治疗感染后咳嗽的临床研究进行数据挖掘，分析探讨其中的潜方规律，以期充分发挥中医药的临床效用，缓解患者的不适症状。

1 资料与方法

1.1资料来源 在中国知网数据库中采用专业检索，检索式为“SU=感染后咳嗽and(FT=中医 or FT=中药)”，时间范围不予限定，文献来源为“全部期刊”，共检索到782篇文献，共筛选出116首符合标准的临床处方。

1.2纳入标准 ①临床研究文献；②文献中患者的第一诊断为感染后咳嗽；③治疗感染后咳嗽的有效、完整处方；④药物剂型为汤剂或颗粒剂。

1.3排除标准 ①动物类、细胞实验类、综述类等研究文献；②第一诊断非感染后咳嗽；③相同组方的临床试验只纳入一次；④方剂组成不完整；⑤胶囊等非汤剂或颗粒剂的其他剂型；⑥治疗组为中药联合针灸或穴位贴敷等而对照组药物未联合相应治疗；⑦样本量<40例的临床研究；⑧中药组有效率<80%的临床研究。

1.4分析软件 Excel 2013软件、IBM SPSS Modeler 18.0软件及IBM SPSS Statistics 24.0软件。

1.5数据处理 参考《中华人民共和国药典》[5]对筛选出来的116首处方中涉及的中药名称及性味归经作统一规范化处理，如将“紫苏叶”统一为“紫苏”、“蝉衣”统一为“蝉蜕”等。采用2人双录入双审核的方法将数据逐一录入Excel 2013软件建立数据库，对药物、性味归经等进行频次分析，使用IBM SPSS Modeler 18.0软件通过Apriori算法对数据库药物进行关联性分析(支持度≥20%，置信度≥90%，最大前项为5)，使用 IBM SPSS Statistics 24对数据库高频药物进行聚类分析，以挖掘中医药治疗感染后咳嗽的潜方用药规律。

2 结 果

2.1频次统计

2.1.1证候频次统计 在收录的116首处方中，有31首未注明适应证候，明确证型的处方有85首，其证候类型按频数从高到低排列依次是风邪犯肺证、风寒恋肺证、风热犯肺证、风燥伤肺证、风痰恋肺证等。见表1。

表1 感染后咳嗽证型分布排序

2.1.2用药频次统计 在收集到的116首方剂中，共涉及中药135味，累计频次1 205次。其中使用频次≥20次的中药共有20 味，使用频率最高的中药为甘草(80.2%)，其次依次为苦杏仁(62.1%)、桔梗(59.5%)、紫菀(50.0%)、百部(44.8%)等。见表2。

表2 治疗感染后咳嗽中药分布排序

2.1.3高频药物功效统计 根据《中药学》[6]对频数≥10的36味中药功效进行分类，经统计发现共包括8种功效分类，使用频率最高的为化痰止咳平喘药(33.3%)，其次依次为解表药(30.6%)，补虚药(13.9%)等。见表3。

表3 治疗感染后咳嗽高频药物功效排序

2.1.4性味、归经频次统计 根据《中华人民共和国药典》对使用频数≥10的36味中药进行性味、归经频次统计(一味中药若涉及多个性味、归经，则全部统计在内)，药性按使用频次高低依次为温(27.8%)、寒(22.2%)、微寒(16.7%)、微温(16.7%)、平(11.1%)、凉(2.8%)、热(2.8%)，药味按使用频次高低依次为辛(35.8%)、苦(28.3%)、甘(18.9%)、酸(5.7%)、微苦(5.7%)、咸(3.8%)、涩(1.9%)，见表4。这些高频药物共涉及10条经脉，位于前5的依次为肺经、脾经、胃经、肝经、心经，小肠经使用频次较少，心包经与三焦经无药物涉及，频次分布见表5。

表4 治疗感染后咳嗽高频药物性味排序

表5 治疗感染后咳嗽高频药物归经排序

2.2组方规律分析

2.2.1药物关联规则分析 基于Apriori算法对1 205频次的中药进行关联规则分析(最低支持度20%，最小置信度90%，最大前项为5)，挖掘得到潜在治疗感染后咳嗽的核心药对组合共52对，所有组合提升度均≥1，提示差异具有统计意义[7]。药物组合关联规则见表6；中医药治疗感染后咳嗽的高频药物关联规则网络展示见图1。

图1 治疗感染后咳嗽高频药物关联规则网络展示

表6 治疗感染后咳嗽中药关联性分析

2.2.2高频药物聚类分析 对使用频数≥20的20味高频中药进行系统聚类分析(测量区间选用平方欧氏距离，转化值选择标准化Z得分)得到聚类分析树状图如图2，结合中医理论将药物分为4类。第一类为紫菀、百部、白前、荆芥、陈皮、甘草、桔梗、防风、款冬花；第二类为桑叶、浙贝母、杏仁、枇杷叶；第三类为麻黄、蝉蜕、僵蚕；第四类为半夏、五味子、黄芩、前胡。

图2 治疗感染后咳嗽高频药物系统聚类分析树状图

3 讨 论

由于空气污染加重，现代人类生活方式转变及药物滥用等诸多因素的持续影响，感染后咳嗽的发病率逐年升高，影响着患者们的身心健康与生活质量。根据感染后咳嗽患者所表现的症状特点，中医学将其划属于“咳嗽”“久咳”范畴，在数千年的经验积累中中医对咳嗽的病因病机及诊断治疗有着深刻的认识，近年来中医药关于治疗感染后咳嗽的相关研究日益增多，中医药的疗效引起了广泛重视。本研究通过对中医药治疗感染后咳嗽的临床研究进行数据挖掘，获得了符合纳排标准的116篇中医药治疗感染后咳嗽的临床研究，发现感染后咳嗽的临床证型多集中于风邪犯肺、风寒恋肺、风热犯肺，提示临床多数医家认为感染后咳嗽归属于外感咳嗽范畴，而诸多证候之中风邪的出现频率达到了70%以上。中医认为风为六淫之首、百病之长，其“无风不作痒”的致病特点，符合感染后咳嗽咽痒、刺激性咳嗽的症状表现。《礼记》中曾言：“季夏行春令,则谷实解落,国多风咳。”《河间六书·咳嗽》中亦有言道：“六气皆令人咳，风寒为主。”可见古人早已对风邪与咳嗽发生的相关性有了一定认识，因而推断风邪作祟可能作为感染后咳嗽患者最主要的病因病机。这一结果符合晁恩祥教授对咳、哮发病机制的阐述，即“风邪犯肺，气道挛急”[8]。

在对治疗感染后咳嗽的高频药物功效及性味、归经进行统计分析后发现，高频药物功效多集中于化痰止咳平喘、解表、补虚，三者的使用频率可达77%，提示感染后咳嗽的治疗原则多为对症止咳、解表祛邪兼以补虚；而治疗感染后咳嗽高频药物的性味多集中于辛、苦、甘及温、寒。辛温、辛寒、苦泄皆可为祛邪之法，甘缓可为补虚之用，同样体现了祛邪补虚共用的治疗思路。《素问·宣明五气》曾云“五气所病……肺为咳”，认为咳嗽病位主要在肺。《素问·咳论》言道“五脏六腑皆令人咳,非独肺也”，其将咳嗽按脏腑分为肺咳、肝咳、心咳等。清代《杂病源流犀烛·咳嗽哮喘源流》中曾言“肺不伤不咳，脾不伤不久咳，肾不伤火不炽”，认为久咳涉及多脏腑的病变。本次统计发现高频药物之归经多集中于肺经，其次为脾经、胃经、肝经、心经，统计结果与古人不谋而合，足见先人对咳嗽病机认识之深入，故综上所言，治疗感染后咳嗽当以外疏风邪，内调脏腑气机立论。

对关联规则分析得到的前20对核心药物组合进行分析可以看出，中医药治疗感染后咳嗽的核心药物组合以甘草、杏仁、百部、紫菀、前胡、桔梗这16味有止咳功效的药物交叉组合为核心，另有甘草配伍荆芥、蝉蜕、僵蚕之散风、疏风、息风药对，加以甘草-陈皮之理气药对，因此可以看出对于治疗感染后咳嗽的中药配伍思路与规律，以核心止咳药物配伍祛风药、理气药为组方核心。聚类分析将核心药物分成四大类，第一类为紫菀、百部、白前、荆芥、陈皮、甘草、桔梗、防风、款冬花；第二类为桑叶、浙贝母、杏仁、枇杷叶；第三类为麻黄、蝉蜕、僵蚕；第四类为半夏、五味子、黄芩、前胡。可以看出第一类药物为治疗感染后咳嗽的基础方，其为止嗽散加防风、款冬花而得。止嗽散其方温润，不燥不腻，如程国彭《医学心悟》所言：“本方温润和平，不寒不热，既无攻击过当之虞，大有启门驱贼之势。”方中桔梗开宣肺气、载药上行，百部、白前以及紫菀能够降肺气以止咳，陈皮还可健脾化痰理气，再以荆芥祛风解表，甘草止咳调和，共奏外祛风邪、内调气机之功效。第二类药物偏于清润，当为辨证偏于风热、风燥的加减方；第三类药物偏于祛风平喘，当患者症状较著可作为第一类药物增强疗效的加减组合；第四类药物偏于针对热、湿、痰三大病理因素，可用于随证加减。

感染后咳嗽发生的具体机制目前尚不明确，现多认为与炎症，上呼吸道和下呼吸道的上皮损伤，黏液分泌增加以及气道高反应相关[9]。现代药理学研究证实异甘草素能通过抑制巨噬细胞表达PEG2和IL-6，从而发挥抗炎效应[10]。另有研究发现，甘草甜素能够抑制HMG1/2生理活性以及磷酸化作用的中断，提示可能与其抗炎作用相关[11]。朱一亮等[12]在研究中发现甘草黄酮能够呈剂量依赖方式抑制辣椒素诱导的豚鼠咳嗽反射，提示其具有良好的镇咳作用。Hwang等[13]在研究中发现100 mmol/L浓度的苦杏仁苷对于血清炎症分子标志物TNF-α的抑制率为32%，对IL-1β的抑制率可达44%，同样有学者发现苦杏仁苷可以抑制COX-2、iNOS的mRNA表达情况，从而抑制前列腺素E2与NO的生成以产生抗炎效应[14]。张应鹏等[15]观察到紫菀茎部、花部提取物对DPPH自由基清除能力呈浓度依赖方式升高，说明紫菀具有抗氧化活性的功效。刘元等[16]发现白花前胡丙素和紫花前胡苷能促使小鼠气管排泌酚红，提示其具有祛痰的作用。贺立立等[17]研究发现桔梗皂苷可以明显降低慢性支气管炎小鼠肺组织中IL-1β和TNF-α的表达，并可缓解气道重塑。于维颖等[18]研究发现桔梗能够促进IFN-γ的分泌，从而起到平衡Th1/Th2的作用，同时研究还发现桔梗还能够减少氧自由基的生成和释放。包括综上研究在内的诸多研究均证实治疗感染后咳嗽的核心药物甘草[19]、杏仁[20]、百部[21]、紫菀[22]、前胡[23]、桔梗[24]确具有良好的抗炎、镇咳作用，其中甘草[19]、杏仁[20]、桔梗[24]还具有免疫调节的功效，科学说明这些药物的组合不仅可以缓解咳嗽症状，还能增强患者邪去正虚的体质。

中医药在长期实践中积累了丰富的临床经验，前人对于感染后咳嗽已有了较为深刻的认识，本研究对治疗感染后咳嗽的临床研究展开数据挖掘，分析讨论了感染后咳嗽的病因病机及潜方原则，可为临床感染后咳嗽患者的中医药调治提供参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。