基于功能磁共振成像技术探讨针刺对慢性心力衰竭患者脑区的影响

黄渺苗，崔 燕，葛琛瑾，施 颖

(上海市中西医结合医院,上海 200080)

慢性心力衰竭是冠心病、高血压、肺心病等多种疾病的常见并发症，是一组因为心脏泵血量不足，不能维持机体正常活动的临床综合征[1]。慢性心力衰竭患者表现为交感神经兴奋和副交感神经抑制，脑岛区、小脑和扣带回皮质的脑组织变化导致自主神经功能失衡[2]，故慢性心力衰竭的发生发展与大脑的关系极为密切。大脑可通过神经递质-内分泌-体液对心脏产生影响，而与心脏有关的外在刺激可以引起脑内相应神经核团的活动，大脑通过对所接受到的来自神经末梢感受器的输入信息，然后对信息进行整合，最后调控心脏的功能活动[3]。慢性心力衰竭患者脑区存在异常，受损的脑结构包括脑岛区、扣带回区、眶额区、下丘脑和小脑区[4]。目前研究发现针刺可以治疗慢性心力衰竭，针刺穴位作为一个外在的刺激，可以激活相应的中枢神经系统，通过神经递质-内分泌-体液等调控靶器官的功能[5]，但目前针刺治疗慢性心力衰竭的机制尚不明确，机制研究大多停留在动物阶段。功能磁共振成像(fMRI)是脑功能成像技术中应用最广泛的检查手段，它具有时间分辨率和空间分辨率高、无辐射等优点[6]。近年国内外利用fMRI技术进行针刺机制的研究增多，发现针刺不同的腧穴可以引起大脑不同区域相关脑区的激活，针刺可通过下丘脑弓状核和腹外侧中脑导水管周围灰质(vlPAG)的长环神经通路对心血管产生影响[7]，提示通过fMRI技术探讨针刺治疗慢性心力衰竭的机制是可行的。因此本研究基于fMRI技术观察了针刺对慢性心力衰竭患者脑区的影响，探讨针刺治疗慢性心力衰竭的中枢作用机制。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①年龄40～80岁；②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]西医诊断标准；③符合气虚血瘀证的诊断标准[9]；④NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；⑤无磁共振检测禁忌证；⑥患者在知情同意书上签字。

1.2排除标准 急性心力衰竭者；既往有脑血管疾病者；伴有急性冠脉综合征、恶性心律失常、心源性休克等严重的心脏疾患者；合并其他系统严重原发性疾病，临床治疗控制不佳者；精神障碍者；PHQ-9抑郁症筛查量表和(或)GAD-7焦虑症筛查量表评分≥10分者；恶性肿瘤患者；有皮肤破损，凝血功能障碍者，对针刺恐惧、晕针者；近3个月内参加其他研究者。

1.3一般资料 本研究经上海市中西医结合医院伦理委员会审查通过(2019-083-1)。根据上述标准入选2019年3月—2020年1月在上海市中西医结合医院治疗的慢性心力衰竭患者32例，均为右利手。将患者随机分为2组：试验组17例，男10例，女7例；年龄50～77(65.8±8.1)岁；病程0.5～3年；体质指数19.92～31.96(24.72±2.97)kg/m2；合并疾病情况：冠心病7例，高血压14例，房颤2例，糖尿病5例。对照组15例，男6例，女9例；年龄49～75(62.7±7.2)岁；病程1～4年；体质指数19.72～29.72(24.08±3.32)kg/m2；合并疾病情况：冠心病4例，高血压12例，房颤3例，糖尿病7例，风湿性心脏病1例，扩张型心肌病1例。2组性别、年龄、病程、体质指数、合并疾病情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 对照组根据患者病情给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂治疗，有体液潴留者加用利尿剂。伴高血压者给予个体化用药控制血压；伴糖尿病者控制血糖；伴冠心病、房颤者依据相关指南进行治疗。试验组在对照组治疗基础上加用针刺治疗：参照《经络腧穴学》[10]，选取双侧内关穴、关元穴、心俞穴、膈俞穴、足三里穴、三阴交穴、阴陵泉穴，使用一次性华佗牌针灸针，根据患者胖瘦和不同穴位的特性针刺，进针深度0.5～0.8寸，用提插捻转手法行平补平泻，提插深度3～5分，捻转角度为 180°～360°，60次/min，得气后留针20 min，然后出针，每周针刺3次。2组治疗周期均为4周。

1.5观察指标

1.5.1疗效指标 记录2组治疗前后明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)评分，采用Affinti50彩色多普勒超声显像仪(探头频率2.5 MHz)检测左心室射血分数(LVEF)，采用全自动化学发光免疫分析法检测血清中N 端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，采用ELISA法检测肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统指标内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、肾素(PRA)、醛固酮(ALD)水平，统计2组治疗4后心力衰竭疗效(根据Lee氏评分评估，Lee氏评分为显效，为有效，为无效)、中医症状疗效(根据中医症状积分评估，为显效，为有效，为无效)和心功能疗效(根据NYHA分级评估，为显效，为有效，为无效)(补充相应评定标准)[11]。

1.5.2fMRI扫描脑功能活动情况 治疗前后使用德国西门子公司生产SKyro 3.0T多源发射核磁共振仪于13:30—16:00进行脑部扫描，每次影像学数据采集时间持续约30 min。扫描序列：结构像-3D T1merge，分辨率为1 mm×1 mm×1 mm，采集范围包括大脑及小脑；功能像-Resting序列，扫描层数33，总共扫描240期。T1 加权结构像扫描参数设置参考文献[12]：回转角度(FA)12°，回波时间2.2 ms，重复时间5.7 ms，有效视野为256 mm×256 mm，矩阵256×256，平面分辨率1 mm2，层厚1 mm。Resting序列扫描参数设置参考文献[13]：FA 90°，回波时间30 ms，重复时间2 000 ms，有效视野为240 mm×240 mm，矩阵64×64，平面分辨率3.75 mm2，层厚5 mm。利用MRIcro软件将DICOM格式的数据转化成可处理分析的.nii格式的数据，去除前5个时间点并剥离头皮；采用头动校正对采集到的数据进行剔除，标准为平动>1.5 mm或转动>1.5°[14]；将所有受试者的图像与标准的蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurology Institute，MNI)大脑模版进行配准，在平面回波成像模板上进行图像标准化处理，并且重新切割为3 mm×3 mm×3 mm的体素；采用6 mm的全宽半高的高斯核函数平滑功能像数据，以降低噪声，减少因空间标准化所形成的误差；进行0.01～0.08 Hz的低频滤波处理，计算低频振荡振幅(ALFF，在特定频率下的振幅总和)。采用MATLAB 12.0软件及SPM 12.0进行静息态影像学数据处理。

2 结 果

2.12组疗效指标比较 2组治疗前MLHFQ评分、LVEF及血清NT-proBNP、ET、Ang Ⅱ、PRA、ALD水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗4周后，2组MLHFQ评分及血清NT-proBNP、ET、Ang Ⅱ、PRA、ALD水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，LVEF均无明显变化(P均>0.05)；治疗后试验组MLHFQ评分及血清Ang Ⅱ、ET水平均明显低于对照组(P均<0.05)，2组LVEF及血清NT-proBNP、PRA、ALD水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组慢性心力衰竭患者治疗前后疗效指标比较

2.22组治疗后Lee氏评分疗效比较 治疗4周后，试验组Lee氏评分改善总有效率为94.1%，对照组为93.3%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组慢性心力衰竭患者治疗4周后Lee氏评分疗效比较 例(%)

2.32组治疗后中医症状疗效比较 治疗4周后，试验组中医症状积分改善总有效率为94.1%，对照组为60.0%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组慢性心力衰竭患者治疗4周后中医症状疗效比较 例(%)

2.42组治疗后心功能疗效比较 治疗4周后，试验组心功能改善总有效率为58.8%，对照组为60.0%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组慢性心力衰竭患者治疗4周后NYHA心功能疗效比较 例(%)

2.52组脑部fMRI情况 试验组治疗后与治疗前比较ALFF信号变化的脑区有右布洛德曼脑区13、左扣带回(BA24/BA31)、左中脑、左丘脑底核，见表5及图1和图2；对照组治疗后与治疗前比较ALFF信号变化的脑区有左扣带回(BA24/BA31)，左、右额中回(BA46)，见表6及图3和图4。2组治疗前脑区ALFF值相比差异无统计学意义，见图5；2组治疗后相比ALFF信号变化的脑区有右侧额下回(44/47)、左侧布洛德曼脑区3，见表7及图6和图7。

图6 2组慢性心力衰竭患者治疗后静息态ALFF信号对比的脑区分布情况

表7 2组慢性心力衰竭患者治疗后较治疗前静息态ALFF信号改变的脑区

图3 对照组慢性心力衰竭患者治疗后静息态ALFF信号对比的脑区分布情况

图4 对照组慢性心力衰竭患者治疗后ALFF信号变化的脑区解剖部位图

图5 2组慢性心力衰竭患者治疗前ALFF值比较

表6 对照组慢性心力衰竭患者治疗后较治疗前静息态ALFF信号改变的脑区

图1 试验组慢性心力衰竭患者治疗后静息态ALFF信号对比的脑区分布情况

图2 试验组慢性心力衰竭患者治疗后静息态ALFF信号变化的脑区解剖部位图

表5 试验组慢性心力衰竭患者治疗后较治疗前静息态ALFF信号改变的脑区

3 讨 论

慢性心力衰竭的5年生存率为50%，10年生存率仅为10%[14]。目前慢性心力衰竭可以通过药物、心脏再同步化治疗(CRT)、植入式心脏复律除颤器(ICD)、心脏移植等方法治疗，但是存在药物服用周期长、毒副作用大，手术介入治疗费用昂贵，心脏移植供体不足、患者难以接受等弊端，因此寻求治疗慢性心力衰竭无损伤、安全有效、经济实惠的补充疗法是必要的。中医认为慢性心力衰竭属于本虚标实之证，本虚以气虚为主，常伴有阴和阳的亏虚，标实以血瘀为主，常有水、饮等形成[15]。总的来说，气虚血瘀可以大体概括心力衰竭的基本证候特征，在此基础上可有阴、阳的转化，常兼有痰、饮，治宜扶正补虚、活血化瘀、温阳利水、益气养阴等[16]。

慢性心力衰竭患者心排血量降低，肾血流量也随之降低，RAAS系统过度激活，PRA、AngⅡ及 ALD分泌增多。PRA可以激活血管紧张素原，使血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)增加，AngⅠ为转换酶的底物，被水解后形成AngⅡ，AngⅡ不仅使外周阻力增加，还刺激ALD分泌增加，参与心肌肥大及交感神经的激活[17-18]。另外在外周血管收缩情况下，PRA水平升高，RAAS系统被激活，不但会增加肾小管对盐和水的重吸收，还可以促进心肌和平滑肌增殖，使心肌重构，加速心肌肥厚和纤维化[17，19]。说明神经体液激活在慢性心力衰竭的发展中起着关键作用。既往研究发现，针刺可通过调节RAAS系统以降低血管紧张性，减轻水钠潴留，改善LVEF，降低NT-proBNP水平，提高生活质量[20]；针刺还可抑制交感神经和副交感神经的传出，起到调节自主神经功能的作用，机制可能与疑核和延髓尾端腹外侧区释放的阿片类物质和γ-氨基丁酸(GABA)有关[21]。本研究结果显示，针刺可改善慢性心力衰竭患者的生活质量，降低NT-proBNP、PRA、AngⅡ、ALD、ET水平，且改善生活质量及降低AngⅡ、ET水平的作用优于常规治疗。说明针刺可以抑制慢性心力衰竭患者体内RAAS系统的过度激活，改善内皮功能，改善慢性心力衰竭的预后。

中脑导水管周围灰色区域(PAG)是调节心血管功能和疼痛的重要区域[22]。PAG 的外侧和腹外侧与下脑干和下丘脑的自主神经中枢有明显的相互联系，可调节周围自主神经通路的神经元活动[23]。PAG中的不同类型神经元可以通过谷氨酸、GABA、阿片类等神经递质影响到自主神经功能及内皮功能[24]。研究发现，刺激腹外侧PAG可降低动脉血压和心率，抑制交感神经活动，减轻疼痛，这是针刺镇痛的机制之一[25-26]。丘脑底核是位于中脑深处在基底核环路中的结构，是间接通道和超级连接通道的组成部分，可以影响GABA的水平，从而调节与运动、认知及情绪相关的大脑皮质功能[27]。扣带回是边缘系统的一部分，按照组织学结构的差异，由前部的前扣带回和后部的后扣带回组成，前扣带回通常被认为是处理认知和情绪功能的关键脑区域[28]。PAG、扣带回、丘脑底核是中央自主神经网络组成的一部分，中央自主神经网络是内部调节系统必要的组成部分，参与神经内分泌、运动、情绪等活动。本研究结果显示，针刺主要改变右侧布洛德曼脑区13、左侧扣带回、左侧中脑、左侧丘脑底核与不安、厌恶情感、躯体运动和感觉、自主神经功能相关的脑区。西药治疗后脑区变化主要在额中回、左侧扣带回，与情绪、认知及感觉行为反应相关。治疗后2组ALFF信号相比，右侧额中回、左侧布洛德曼脑区3有改变，与认知、情感、基本体感有关。虽然未发现与心血管疾病关系密切的PVN、RVLM、脑岛等脑区有直接关联，但发现了作为中央自主神经网络一部分的脑区扣带回、中脑、丘脑底核、额叶等脑区的改变，这些脑区可调节自主神经功能，产生心血管反应。

综上所述，针刺可以改善慢性心力衰竭患者的生活质量，抑制患者RAAS系统的过度激活，改善内皮功能。针刺对扣带回、中脑、丘脑底核、额叶等与认知、情绪、自主神经功能相关的脑区影响可能是针刺治疗慢性心力衰竭的中枢作用机制。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。