转移性激素敏感性前列腺癌的诊疗进展

王傲洋，黎玮

河北医科大学第二医院泌尿外科，石家庄 050052

转移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPC）的治疗是医学界面临的一大挑战，而人口老龄化与确诊率的提高使这一挑战更加严峻。mPC大体可以分为两种：未接受雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）且对雄激素治疗敏感的mPC，即转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）和对ADT 不再敏感的mPC，即转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。本文重点关注的是在mHSPC 诊疗中所取得的进展与面临的挑战。

1 前列腺癌流行病学

近年来，前列腺癌已成为仅次于肺癌的全球男性第二高发肿瘤。发病率在中国男性恶性肿瘤中同样呈上升趋势，已居男性第六位。城市地区前列腺癌发病率和病死率均高于农村地区，东部地区的发病率和病死率均高于中部和西部地区，这种现状可能与经济发展水平、人口年龄结构、前列腺癌诊疗水平、生活方式等多种因素相关。前列腺癌的发病率自50 岁之后快速上升，无论城市与农村发病率均在80～84 岁达到高峰，且病死率均在85 岁以上达到高峰。但可喜的是前列腺癌的病死率在许多国家持续降低，这不仅得益于早期筛查诊断方法的改善，也得益于治疗方法的进展，使得某些已出现转移的患者，推迟了因前列腺癌死亡的时间。

2 定义及分类

2.1 mHSPC 定义

mPC 目前依赖于基于CT 扫描和骨扫描的结果，参照前列腺癌TNM分期中M（远处转移，主要针对骨转移）疾病定义，尚未评估更新更敏感的影像学检查对治疗和结果的影响。依据中国临床肿瘤学会《前列腺癌诊疗指南》，将mHSPC定义为发现转移时尚未行内分泌治疗的晚期前列腺癌。

2.2 mHSPC 分类

基于CHAARTED和LATITIDE两项研究可以将mHSPC 分类为高低肿瘤负荷与高低风险两类。CHAARTED：高负荷/高风险是指≥4 处骨转移（≥1 处骨转移位于盆腔或脊柱外）或出现内脏转移；低负荷/低风险是指不含高负荷/高风险因素。LATITIDE：高负荷/高风险是指≥2 个高风险特征，a.≥3 处骨转移；b.内脏转移；c.国际泌尿病理学会（International Society of Urological Pathology，ISUP）分级≥四级。低负荷/低风险是指﹤2 个高风险特征。中国临床肿瘤学会《前列腺癌诊疗指南》中依据CHAARTED 研究中定义的高低肿瘤负荷给出了不同的治疗推荐。

3 诊断与治疗进展

3.1 诊断进展

对局部晚期前列腺癌患者进行分期时，应用CT 扫描和骨扫描的常规影像学检查在灵敏度和特异度方面具有局限性，这一点已经明确。澳大利亚的一项前瞻、随机、多中心研究结果显示，前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）-计算机断层扫描（computed tomography，CT）准确度比常规影像学检查高27%（92%

vs

65%，

P

﹤0.01），其有更高的灵敏度（85%

vs

38%）与更高的特异度（98%

vs

91%）。更早检测出转移，会对局限性前列腺癌与mPC 的治疗选择产生影响，但这种选择是否最终使患者获益还缺乏高质量的研究证实。并且PSMA PETCT 检查价格昂贵，更广泛地应用于临床还有待成本效益等经济学方面的研究支持。

3.2 治疗进展

3.2.1 原发灶治疗 在低转移负荷的患者中，ADT联合放疗改善了3 年总生存率（81%

vs

73%，风险比0.68；

P

=0.007），且放疗耐受性良好，仅5%的患者出现了3 级或4 级不良反应。一项Meta 分析对HORRAD 和STAMPEDE 两项研究进行荟萃分析，结果显示，对不同转移负荷患者行ADT 联合原发灶放疗，对生存的影响存在明显差异，对于≤4 个骨转移的男性，3 年生存率提高了约7%。并且欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）2020 版指南中对低转移负荷患者强烈推荐应用ADT 联合前列腺放疗，中国临床肿瘤学会2020 版指南中同样对低瘤负荷患者给出Ⅰ级推荐。目前，单独内分泌治疗与原发灶切除或根治性放疗联合内分泌治疗寡转移性前列腺癌的长期疗效的一项开放、随机、对照前瞻性Ⅱ期临床试验（NCT02742675）于2015 年在中国上海展开，术后远期疗效有待未来进一步对随访数据进行分析报道。

3.2.2 转移灶治疗 ①靶向转移灶治疗（metastasis-directed therapy，MDT）是针对接受了局部治疗后出现转移复发患者的治疗方式，其目的是延缓雄激素剥夺治疗时间，一项小样本的前瞻性、随机、多中心Ⅱ期研究显示，MDT 组患者比监测组患者的无ADT 生存期更长。但其缺乏Ⅲ期试验的进一步研究，且缺乏高级别证据支持使患者总生存获益，目前这一研究仍处于试验阶段。②骨转移的治疗主要目的是缓解疼痛，预防与减少骨相关不良事件，提高患者生活质量与生存率。目前缺乏实质进展性的研究。

3.2.3 ADT ①即刻还是延迟治疗的选择：对于有症状的患者必须立即行ADT 治疗，但是由于缺乏高质量研究，无症状转移患者仍然存在争议。一项系统评价指出，早期ADT 可能会延长任何原因致死时间以及前列腺癌致死时间。基于这项研究EAU 2020 版指南中强烈推荐立即开始ADT 治疗。但这项研究中仅包含极少数并未单独研究的M前列腺癌患者，因此即刻ADT 治疗的益处仍存在争议。②连续还是间歇治疗的选择：目前为止，最大型的有关间歇内分泌治疗的研究是SWOG 9346 研究。其结果没有定论，即不能排除间歇内分泌治疗缩短生存期的可能，且两组之间与治疗相关的严重不良事件的数量没有显著差异，间歇内分泌治疗在心理健康和勃起功能方面取得的优势，3 个月后便不再明显。间歇内分泌治疗的具体用药方案、停药与恢复治疗时机等存在争议。EAU 2020 版指南中也不再将间歇内分泌治疗纳入推荐意见。③药物选择：注射用促黄体生成素释放激素激动剂（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）存在用药初期睾酮激增导致一系列临床症状的问题和黄体生成素-性腺轴脱敏下调需要数周时间导致睾酮水平延迟下降的问题，注射用促性腺激素释放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）拮抗剂和口服非肽类拮抗剂，可快速降低睾酮，且不会引起用药初期睾酮激增问题，且能更好地抑制促卵泡激素，促卵泡激素是前列腺癌潜在的促有丝分裂生长因子，所以其在控制前列腺癌方面更占优势，但其易引起注射部位反应和过敏反应等不良反应。relugolix 是一种新型口服高选择性GnRH 拮抗剂，HERO 试验结果显示，其在持续抑制睾酮方面优于亮丙瑞林，而且心血管主要不良事件的发生风险比亮丙瑞林低54%，但其长期获益有待更多高质量研究，且其价格较为昂贵，所以目前LHRH 仍是ADT 治疗的标准药物。

3.2.4 ADT 联合其他药物治疗 ADT+阿比特龙+

泼尼松联合治疗，已被视为mHSPC的标准治疗，无论患者在“风险”或“负荷量”的分层如何，均可在ADT+阿比特龙+泼尼松的联合治疗中获益，应注意糖皮质激素长期应用产生的效应。ADT+恩杂鲁胺与标准治疗相比显著改善了患者影像学无进展生存期和总生存期，且在总生存期获益方面不受既往多西他赛用药或后续治疗的影响，但应注意恩杂鲁胺组有更高的癫痫发生率，尤其在早期接受多西他赛治疗的患者中。ADT+阿帕鲁胺与ADT+安慰剂治疗相比在影像学无进展生存期和总生存期方面显著获益，但应注意其在心血管方面的不良事件。一项前瞻性随机临床研究结果显示，与单独ADT 治疗相比，联合多西他赛治疗降低了治疗7 个月时的前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平，可能改善生存率。目前缺乏令人信服的证据证实不同治疗组间的差异，也不清楚这些药物叠加应用是否可使患者有更多获益，但其不良反应明显增加，因此不应在临床试验之外这么做，期待从未来更多高质量的研究中获得结果。

4 预后

新诊断的mHSPC 患者中位生存期约为42 个月。目前已经提出了多种对预后预测的影响因素，如患者体能状况、肿瘤侵犯程度、骨转移的数量和位置、是否存在内脏转移、ISUP 分级、最初的PSA 水平以及碱性磷酸酶水平、疼痛状况、肥胖等，但只有少部分得到了证实。

4.1 基于PSA 的预测

一项前瞻性随机临床研究认为，治疗7 个月时PSA≤0.2 ng/ml 预示更长的总生存期。且基于SWOG 9346 研究，按治疗7 个月后的PSA 水平分为3个不同的预后组，ADT治疗7个月后PSA水平﹤0.2 ng/ml 患者中位生存期为75 个月，PSA 水平0.2～4.0 ng/ml患者中位生存期为44个月，PSA水平﹥4.0 ng/ml 患者中位生存期为13 个月。

4.2 预测性生物标志物

预测性生物标志物包括循环肿瘤细胞计数和游离DNA 在内的生物标志物。如循环肿瘤细胞中AR-V7 阳性与阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药性有相关性且提示预后不良，但其与紫杉烷类药物的耐药性无相关性。且肿瘤细胞内的AR-V7 蛋白也与阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药性有关，但与紫杉烷类药物的耐药性无相关性。循环游离DNA 检测研究发现，雄激素受体扩增和某些突变（第702 位和第878 位）也与阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药性有相关性。一项前瞻性队列研究显示，携带乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）的患者病因特异性生存期与非携带者相比较短，且

BRCA2

突变可作为确定病因特异性生存期的独立因素。

5 小结与展望

全球前列腺癌发病率上升的同时病死率在某些国家却出现了持续性的下降，可以看到这些病死率下降的国家大都是发达国家。这不仅得益于早期筛查诊断方法的改善，也得益于治疗方法的进展，使得某些已出现转移的患者推迟了因前列腺癌死亡的时间。如果没有国家在肿瘤治疗方面坚定、持续地投入，是很难做到这些的，同时如果没有一套合理的政策促进全民可负担的医疗体系，未来的发展同样会受阻。同样期待新技术的潜力，如CRISPR-Cas9 在内的基因编辑作为治疗手段等，但如何妥善利用，还有待深入研究认识。