早期宫颈癌术后复发危险因素及治疗进展

尉洋，佟秀琴

1内蒙古医科大学包头临床医学院，内蒙古 包头 014040

2包头市中心医院妇产科，内蒙古 包头 014040

宫颈癌的发病率和病死率均居全球女性恶性肿瘤的第四位，而在发展中国家中是仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤。宫颈癌的发病与多种因素相关，其中高危型人乳头瘤病毒（high risk-human papilloma virus，HR-HPV）感染是主要因素之一。持续的HR-HPV 感染可以导致癌前病变，若不进行治疗约30%的宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）Ⅲ级可进展为宫颈浸润癌。早期宫颈癌患者的主要治疗方法是手术治疗，根据临床分期，符合手术指征的患者多采用根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结取样术，术后患者多预后较好，无需再行术后辅助治疗。若存在危险因素可能会增加术后复发的风险，降低早期宫颈癌患者的生存率。美国国立癌症综合网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宫颈癌临床实践指南建议，可对伴有术后高危因素的患者行辅助治疗，但对伴有中危因素患者如何处理的争议较大，目前多参考美国Sedlis 标准：若患者存在淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion，LVSI），间质浸润侵犯宫颈深层1/3，无论肿瘤大小（以临床触诊为准）均应行辅助治疗；若患者存在LVSI，间质浸润侵犯宫颈中层1/3，肿瘤直径≥2 cm，应给予辅助治疗；若患者存在LVSI，间质浸润侵犯宫颈浅层1/3，肿瘤直径≥5 cm，应给予辅助治疗；若患者不存在LVSI，间质浸润侵犯宫颈中层或深层1/3，肿瘤直径≥4 cm，需行辅助治疗。

1 早期宫颈癌术后复发的危险因素

1.1 高危因素

1.1.1 淋巴结转移 远处转移是宫颈癌患者最常见的术后复发方式，而淋巴结转移是远处转移的主要方式，包括盆腔淋巴结、髂淋巴结和腹主动脉旁淋巴结转移等，其中最常见的是盆腔淋巴结转移。淋巴结转移情况可直接影响治疗方式的选择及患者的预后。蔡红兵回顾性分析116 例宫颈癌患者的临床资料，结果显示，盆腔淋巴结转移率与患者的临床分期、病理类型、肿瘤体积及生长方式有直接关系。叶元等研究显示，淋巴结转移率随国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期的增加而升高，FIGO 分期为ⅠB、ⅡA、ⅡB 期宫颈癌患者的淋巴结转移率分别为12%～22%、10%～27%、34%～43%，盆腔淋巴结转移率也与FIGO 分期呈正相关。

1.1.2 宫旁浸润 宫旁浸润是宫颈癌的直接浸润方式，主要包括宫旁软组织浸润、宫旁淋巴结转移和宫旁脉管内癌栓。涂剑楠等纳入100 例早期宫颈癌术后患者，结果显示，宫旁浸润与早期宫颈癌患者3 年生存率相关，且宫旁浸润是影响早期宫颈癌患者预后的独立危险因素。Frumovitz 等通过对宫颈癌手术病理组织标本进行分析发现，宫旁浸润与肿瘤大小﹥2 cm、组织学分级越高、LVSI 和盆腔淋巴结转移有关。

1.1.3 阴道残端切缘阳性 阴道残端切缘阳性指手术切除的病变组织不完全，病理学检查提示仍然残留肿瘤细胞，近切缘阳性指手术切缘距离肿瘤组织≤5 mm。McCann 等对119 例切缘阳性早期宫颈癌患者进行研究发现，切缘阳性宫颈癌患者的复发率为9%，近切缘阳性患者的复发率为24%，表明手术切缘距肿瘤组织越近，复发的可能性越大。近切缘阳性与淋巴结阳性、宫旁浸润和肿瘤大小有关。

1.1.4 合并多个高危因素 合并单个和多个高危因素的宫颈癌患者术后5 年无病生存率分别为80.4%、65.7%，5 年总生存率分别为87.3%、75.1%。与合并单个危险因素的早期宫颈癌患者相比，合并多个危险因素的早期宫颈癌患者更容易发生远处转移，因此，应提高对合并多个高危因素早期宫颈癌手术患者的重视程度。

1.2 中危因素

1.2.1 深层间质浸润 宫颈癌细胞可以由宫颈表面向深部浸润，最终到达浆膜层累及宫旁组织。深层间质浸润是指累及深度﹥2/3 的宫颈组织。王忠民等对634 例住院治疗的宫颈癌患者分析发现，深肌层或全层浸润宫颈癌患者的复发率明显高于浅肌层浸润患者（

P

﹤0.05）。1.2.2 肿瘤大小 肿瘤大小是影响宫颈癌患者预后的重要因素。程玺等研究发现，肿瘤直径﹤4 cm早期宫颈癌患者的5 年生存率为82.15%，明显高于肿瘤直径≥4 cm 患者的59.29%（

P

﹤0.01）；肿瘤直径≥4 cm 早期宫颈癌患者的盆腔复发率为22.00%，明显高于肿瘤直径﹤4 cm 患者的7.60%（

P

﹤0.01）。表明肿瘤直径与宫颈癌患者的生存及复发情况密切相关。1.2.3 LVSI LVSI 阳性指光学显微镜下被免疫组化染色的扁平内皮细胞围绕成的间隙里存在至少一团附壁的肿瘤细胞，LVSI 阳性是肿瘤细胞远处转移的重要过程。张蓉等选取1999 年6 月至2011 年6 月ⅠB～ⅡA 期宫颈癌术后患者，分为LVSI 阳性组（

n

=252）和LVSI 阴性组（

n

=253），结果显示，LVSI 阳性组患者的5 年总生存率为79.8%，明显低于LVSI 阴性组患者的95.7%（

P

﹤0.01）；5 年无瘤生存率为79.8%，明显低于LVSI 阴性组患者的94.6%（

P

﹤0.01）。表明LVSI 是早期宫颈癌患者5 年总生存和无瘤生存的独立危险因素。

2 伴复发危险因素的早期宫颈癌患者的术后辅助治疗

2.1 伴高危因素的术后辅助治疗

NCCN 指南建议，伴有任何一个高危因素的早期宫颈癌术后患者，均推荐术后补充盆腔放疗+顺铂同步化疗±阴道近距离放疗，但仍有部分患者会发生复发或远处转移，因此，探讨一种更加有效且安全的术后辅助治疗方法仍是临床研究的目标。

2.1.1 辅助放疗 放疗技术的发展主要经历了盆腔大野、常规四野、调强放疗和三维适形放疗等的演变，其中盆腔大野和常规四野照射面积过大，导致正常组织和器官也不可避免的会受到照射，泌尿系统和消化系统不良反应明显，严重影响患者的生活质量，逐渐被调强放疗和三维适形放疗取代。调强放疗和三维适形放疗可以使三维放射野与靶区保持形状一致，从而控制靶区的照射剂量达到治疗剂量的同时，靶区外面的正常组织和器官仅接受最小剂量的照射，从而明显减少不良反应。Chen 等的研究结果显示，调强放疗的使用率从2005—2007 年的25%升至2008—2012 年的75%，接受调强放疗与三维适形放疗的早期宫颈癌患者的无复发期和总生存期无明显差别，且调强放疗的远期不良反应发生率明显低于三维适形放疗，但调强放疗的治疗费用明显高于其他放疗方法。

2.1.2 辅助化疗 虽然术后放疗可降低早期宫颈癌患者的局部复发风险，但不能降低远处转移风险，而化疗属于全身治疗，可有效控制肿瘤的远处转移。放疗会发生剂量累积，出现组织纤维化，增加了手术难度，因此，放疗可在一定程度上对术后复发患者的治疗造成不良影响，但化疗可以避免这些不利因素，且化疗对卵巢功能的不良影响是可逆的。Okazawa-Sakai 等将收治的122 例行广泛子宫全切除术的早期宫颈癌患者分为紫杉醇+顺铂辅助化疗组（

n

=82）、其他化疗组（

n

=10）、放疗组（

n

=25）和无进一步治疗组（

n

=5），结果显示，上述患者的5 年总生存率分别为95.1%、90.0%、78.9%和100%（

P

﹥0.05）；但仅对伴有高危因素的患者进行亚组分析时发现，放疗组患者的总生存期和无复发生存期均明显短于紫杉醇+顺铂辅助化疗组。表明对于伴有高危因素的宫颈癌患者来说，化疗也是一种有效的治疗方法。2.1.3 辅助同步放化疗 化疗药物可以增加放疗的敏感性、减少放疗剂量，从而减少放疗的不良反应。Takekuma 等将伴有高危因素的111 例ⅠB～ⅡB 期宫颈癌术后患者分为化疗组（

n

=37）和同步放化疗组（

n

=74），结果显示，化疗组和放化疗组患者的4 年无进展生存率分别为71.7%和68.3%，4 年总生存率分别为76.0%和82.7%（

P

﹥0.05）。化疗组患者3 级及以上中性粒细胞减少率为66.7%，高于放化疗组患者的23.0%（

P

﹤0.05）；放化疗组患者的腹泻发生率为10.8%，高于化疗组患者的0%（

P

﹤0.05）。该研究表明，同步放化疗与化疗的疗效相似，但不良反应各有不同。目前，广泛应用于同步放化疗的药物是顺铂，但其他药物是否可以替换仍存在争议。2.1.4 辅助序贯放化疗 序贯放化疗指放疗期间未同步行小剂量化疗以增加放疗敏感性，而在放疗后给予化疗药物。沙红兰等对2011—2013 年纳入的120 例伴有高危因素的早期宫颈癌患者的术后辅助治疗情况进行研究，其中48 例患者接受以紫杉醇+顺铂为基础的序贯放化疗，72 例患者接受同步放化疗，两组患者的总生存期和无瘤生存期相似；但对于淋巴结阳性患者来讲，序贯放化疗患者的总生存期长于同步放化疗患者（

P

=0.048），序贯放化疗与同步放化疗患者的胃肠道反应发生率分别为14.58%和30.55%（

P

﹤0.05），但两组患者的骨髓抑制发生率无明显差异。因此，盆腔淋巴结阳性患者选择紫杉醇+顺铂为基础的序贯放化疗似乎更加有效。2.1.5 辅助化疗联合同步放化疗 辅助化疗联合同步放化疗是否可以降低伴有高危因素的宫颈癌患者的复发转移率，提高生活质量仍存在争议，且关于这类治疗方法的研究报道较少。Mabuchi 等对盆腔淋巴结阳性患者术后进行3 个周期的卡铂+紫杉醇辅助化疗联合同步放化疗，结果显示，3 年无进展生存率和总生存率分别为88.5%和93.8%，均高于仅行同步放化疗患者。Choi 等将78 例ⅡB～ⅣA 期宫颈癌患者分为观察组（

n

=39，给予辅助化疗联合同步放化疗）和对照组（

n

=39，给予同步放化疗），观察组增加3 个周期的顺铂+5-氟尿嘧啶辅助化疗，结果显示，观察组与对照组患者的总生存率（92.7%

vs

69.9%）、远处转移率（7.7%

vs

23.1%）、无进展生存率（70.1%

vs

55.1%）、中性粒细胞减少率（10.9%

vs

4.7%）均无明显差异，表明辅助化疗联合同步放化疗也许是一种早期宫颈癌的有效治疗方法，可能控制远处转移但会增加不良反应发生风险，制订治疗方案时应权衡利弊。

2.2 伴中危因素的术后辅助治疗

目前，对于伴有中危因素的早期宫颈癌患者来讲，选用何种治疗方法一直没有确切的指征，仍需要不断探索和继续深入研究。

2.2.1 术后放疗 Sagi-Dain 等的Meta 分析结果显示，伴有两个及以上中危因素的宫颈癌患者（

n

=591）术后进行辅助放疗可以降低复发率，提高生存率。若患者仅伴有一个危险因素，术后辅助放疗将没有意义。3～4 级胃肠道反应是术后辅助放疗的主要不良反应。Nakamura 等研究结果显示，伴有中危因素的早期宫颈癌患者的术后辅助放疗可以降低局部复发率，但并不能提高生存率，且辅助放疗会增加淋巴水肿风险，降低生活质量。

2.2.2 术后化疗 张乃怿等回顾性分析69 例早期宫颈癌术后辅助化疗患者的临床资料，结果显示，伴有中危因素患者进行术后化疗是一种有效的辅助治疗方法，患者的2 年无进展生存率为93%，3 年无进展生存率为89%，其中4 例患者发生了远处转移，2 例患者发生了盆腔复发；化疗过程中会发生白细胞减少、胃肠道反应等不良反应，但无患者因此放弃化疗。该研究还发现，即使只伴有1 个中危因素，特别是伴有深肌层浸润的患者也应进行术后化疗，这是因为深肌层浸润与无进展生存时间有关。

2.2.3 术后同步放化疗 Li 等纳入伴有中危因素的Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌患者，结果发现，与术后放疗相比，同步放化疗可以延长宫颈癌患者的无进展生存期和总生存期，虽然同步放化疗患者的3～4 级血液毒性发生率高于术后放疗患者，但患者可以接受和忍受，同步放化疗和术后放疗患者除血液毒性外的不良反应发生率无明显差别。目前，化疗药物的选择和化疗药物剂量的确定是同步放化疗中仍需努力探究的重要问题。

3 小结与展望

伴有危险因素的宫颈癌术后患者的复发率较高，预后不良，需进行辅助治疗以提高疗效，但具体的治疗方案仍存在分歧，还应综合考虑患者的身体状况、临床分期、医师经验和临床诊断来选择合适的治疗方案。