Daratumumab 治疗新诊断多发性骨髓瘤研究进展△

高欣，廖爱军

中国医科大学附属盛京医院第二血液内科，沈阳 110000

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由恶性浆细胞克隆性增殖所致的血液系统恶性肿瘤，至今仍无法治愈。恶性浆细胞的生长可导致全身器官功能障碍，最常见的临床表现包括高钙血症、肾功能不全、贫血和溶骨性病变。在美国，MM 的发病率约占所有肿瘤的1.8%，约占所有血液肿瘤的10%～18%。尽管MM的治疗取得了长足进步和持续发展，但MM 患者的生存率仅为52.2%。近年来，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor，PI）、免疫调节剂（immunomodulatory drug，IMiD）及自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的应用使MM 患者获得更好的缓解，提高了生存率，但还是会有MM 患者发展成为复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM）。

单克隆抗体目前已被证明可有效治疗多种实体和血液系统恶性肿瘤，其中抗CD38 单克隆抗体在MM 治疗中作用显著。2015 年，Daratumumab（DARA）被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于RRMM 患者的治疗，目前DARA治疗RRMM显示出了很好的疗效，但是临床研究也显示DARA 在首次复发患者中的疗效明显优于≥2 线治疗后复发的患者。因此，如果将DARA 用于新诊断多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）的治疗是否会取得更好的疗效值得关注。本文对DARA 治疗NDMM 的研究进展进行综述，以期指导临床治疗。

1 DARA 的作用机制

CD38是一种具有胞外酶的跨膜糖蛋白，由于其特殊的表达方式，最初被作为分化的表型标志物，此外，其还具有酶活性、受体功能和黏附功能。CD38 主要在T 细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和造血干细胞中表达，更重要的是，CD38 在骨髓瘤细胞中存在高表达，这使得CD38 成为一个极具吸引力的MM 治疗靶点。

DARA 是 人CD38 免 疫 球 蛋 白G1（immunoglobulin G1，IgG1）单克隆抗体，由含有人免疫球蛋白基因的转基因小鼠生成。DARA 可以通过Fc 依赖性免疫调节机制诱导MM 细胞凋亡，这些机制包括补体依赖细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）、抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibody- dependent cell- mediated cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖细胞吞噬（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）以及通过交联反应直接诱导细胞凋亡。此外，抑制CD38 胞外酶功能可诱导骨髓瘤细胞直接凋亡。DARA 的另一个独特的机制是免疫调节作用，其与免疫抑制细胞表面的CD38 结合，这些免疫抑制细胞包括调节性T 细胞、调节性B 细胞和髓样来源的免疫抑制细胞。DARA 可有效减少免疫抑制细胞的数目，进而导致T 细胞（辅助CD4和细胞毒性CD8）增加，最终增强了免疫系统对MM 细胞的消除能力。

2 DARA 治疗适合移植的NDMM 患者

对于适合ASCT 的患者，传统的诱导/巩固化疗方案为以硼替佐米为基础的联合化疗方案，如硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）三药联合化疗方案，ASCT 后的维持治疗为来那度胺。Rosiñol 等的Ⅲ期临床试验评估VRd 治疗适合移植的NDMM 患者的疗效，结果表明，在6 个周期的诱导治疗中，第3 个周期的非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）或更好的发生率为55.6%，随着周期数的增加，发生率逐渐升高，诱导治疗结束后为70.4%；诱导治疗后的完全缓解（CR）率为33.4%，也随着进一步治疗而提高，其中ASCT 后CR 率为44.1%，巩固治疗后为50.2%；微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）阴性率从诱导治疗后的28.8%提高至ASCT 后的42.1%和巩固治疗后的45.2%。综上所述，VRd 治疗适合移植的NDMM 患者具有很好的疗效，那么，在硼替佐米三药联合基础上加用DARA 是否会进一步改善疗效值得探讨。

2.1 DARA、硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）

CASSIOPEIA 临床试验是一个随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，试验的第一部分将1085 例NDMM 患者随机分为D-VTd 组和VTd 组，接受4个移植前诱导和2 个移植后巩固周期化疗，结果显示D-VTd 组比VTd 组具有更高的严格意义的完全缓解（stringent complete response，sCR）率（29%

vs

20%），且D-VTd 组有39%患者达到CR 或更好，VTd 组为26%，两组患者MRD 阴性率分别为64%和44%，两组均未达到中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）。试验中最常见的Ⅲ或Ⅳ级不良反应是中性粒细胞减少（28%

vs

15%）、淋巴细胞减少（17%

vs

10%）和口腔炎（13%

vs

16%），两组的总体严重不良反应未见明显差异。试验的第二部分是将疗效为部分缓解（PR）或更好的患者进一步随机分组接受DARA 维持治疗或观察，直至疾病进展，目前该部分试验仍在进行中。基于此项研究，FDA 批准DARA 用于符合移植的NDMM 患者的诱导/巩固治疗。

2.2 DARA、来那度胺、硼替佐米和地塞米松（D-RVd）

GRIFFIN是一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，试验分为两部分，第一部分单独评估D-RVd 治疗NDMM 患者的疗效及安全性，结果表明VGPR 及更好疗效发生率为100%，CR 及更好发生率为63%，MRD 阴性率为50%。第二部分将224 例符合移植的NDMM患者随机分为两组，一组接受D-RVd 诱导治疗（4个周期）—ASCT—D-RVd 巩固治疗（2 个周期）—DARA 联合来那度胺维持治疗（26 个周期），另一组接受RVd 诱导治疗（4 个周期）—ASCT—RVd 巩固治疗（2 个周期）—来那度胺维持治疗（26 个周期）；巩固治疗后两组sCR 率分别为42.4%和32.0%；随着随访时间的延长（中位随访时间为22.1个月），两组的治疗反应加深，D-RVd 组与RVd 组的sCR 率有所提高（62.6%

vs

45.4%）；24 个月PFS分别为95.8%和89.8%。Ⅲ或Ⅳ级不良反应为血细胞减少、发热性中性粒细胞减少和肺炎，两组安全性相近，未见明显差异。以上试验数据表明，DARA 联合来那度胺、硼替佐米和地塞米松诱导巩固治疗改善了符合移植NDMM 患者的反应深度，安全性较好。

PERSEUS的Ⅲ期临床试验同样研究D-RVd治疗方案，该试验中DARA 的给药方式为皮下注射，相较于传统静脉输注的给药方式，减少了不良反应及输液时间，目前该临床试验还在进行中。

根据以上临床试验数据显示，DARA 与传统三药联合治疗符合移植的NDMM 患者具有更好更深的治疗反应，对于ASCT 前的诱导，ASCT 后的巩固及维持治疗具有重要实践意义，然而，关于DARA治疗NDMM 的临床试验仍处于发展阶段，其治疗反应及安全性仍有待于进一步观察。

3 DARA 治疗不适合移植的NDMM 患者

对于不符合ASCT 的NDMM 患者，由于年龄及相关并发症的限制，其治疗面临极大的挑战。对于能够耐受来那度胺+地塞米松（Rd）的患者，以Rd 为基础的治疗方案是目前的标准治疗方案，减量RVd 治疗方案的应用在不断发展中。DARA 治疗不适合移植NDMM 患者的临床试验也在进行中，这些试验结果可能对临床治疗产生深远影响，具有重要实践意义。

3.1 DARA、来那度胺和地塞米松（D-Rd）

MAIA是一项关于D-Rd 治疗不符合移植NDMM 患者的Ⅲ期临床试验，737 例患者被随机分配至D-Rd 组和Rd 组，接受治疗直至疾病进展或因严重不良反应停止用药。初步试验结果表明D-Rd组患者治疗反应更好（CR 或更好疗效率：47.6%

vs

24.9%），MRD 阴性率显著提高（24.2%

vs

7.3%）；中位随访时间28 个月，D-Rd 组疾病进展或死亡发生率为26.4%，Rd 组为38.8%；D-Rd 组30 个月的PFS为70.6%，Rd 组为55.6%，D-Rd 组患者的疾病进展或死亡风险显著低于Rd 组。最常见的Ⅲ或Ⅳ级不良反应是中性粒细胞减少（D-Rd 组为50.0%，Rd 为35.3%）、贫血（11.8%

vs

19.7%）、淋巴细胞减少（15.1%

vs

10.7%）和肺炎（13.7%

vs

7.9%）。该项临床试验中，42%的患者年龄超过75 岁，相较于真实世界，具有代表性。基于以上试验结果，2019 年FDA 批准D-Rd 方案用于不符合ASCT 的NDMM患者的初始治疗。

3.2 DARA、硼替佐米、美法仑和泼尼松（D-VMP）

ALCYONE是D-VMP 方案的一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验。706例NDMM患者随机分配至D-VMP组和VMP组，中期结果显示，D-VMP组在预后方面显著获益，PFS 明显优于VMP 组（中位PFS：36.4 个月

vs

19.3 个月），且治疗反应深度明显提高（客观缓解率：90.9%

vs

73.9%；CR 或更好疗效率：46.0%

vs

25.0% ；MRD 阴 性 率：28.0%

vs

7.0%）。两组患者不良反应相当，最常见的Ⅲ或Ⅳ级不良反应是肺炎。总之，DARA 与VMP 联合应用治疗MM 患者可使患者获得更深程度的缓解和更长的生存期。2018年FDA也批准了D-VMP方案用于不符合ASCT的NDMM患者的初始治疗。

其他评估DARA 治疗不适合移植NDMM 患者的临床试验也在进行中。CEPHEUS临床试验评估DARA 联合VRd 化疗方案的疗效、安全性及预后，而GEM2017FIT 临床试验比较3 种化疗方案：VMP 后联合Rd、卡非佐米联合Rd（KRd）以及DARA 联合KRd，试验还在进行中，值得进一步观察。

4 冒烟型骨髓瘤

冒烟型多发性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）是介于意义未明的单克隆球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）和MM 之间的一类高度异质性的无症状克隆性浆细胞病，其包括进展为MM 或淀粉样变性风险极低的MGUS，还包括具有恶性肿瘤生物学本质的无症状MM。早期治疗SMM 可延长其进展为有症状MM 的时间，改善患者的预后。目前，DARA 治疗SMM 的临床试验正在进行中。

Ⅱ期临床试验CENTAURUS评估DARA 能否延迟SMM 进展为有症状MM，试验将123 例SMM 患者根据使用DARA 周期/剂量分为3 组，即长疗程组、中间疗程组和短疗程组，中期结果显示，3 组患者客观缓解率分别为56%、54%和38%，表明DARA 治疗SMM 具有一定的单药活性，CR率﹥15%和中位PFS≥24 个月尚未达到，仍需进一步观察。此外，其他多项DARA 治疗SMM 的临床试验也在开展中，如Ⅱ期临床试验NCT03236428评估DARA 治疗低危SMM 的疗效，试验观察指标为2 年后疗效为VPGR 或更好患者的比例。AQUILA的Ⅲ期临床试验将SMM 患者随机分配至DARA 皮下注射组和无DARA 治疗组，治疗持续39 个周期或36 周，试验的主要结局指标是PFS，同时监测患者进展为有症状MM 的时间。另一个正在进行的Ⅲ期临床试验评估D-Rd 方案治疗高危SMM 的疗效及预后。总之，临床试验评估DARA在SMM 治疗中的价值，但对于不良反应的监测至关重要，因为相较于SMM 定期监测，DARA 药物治疗可能导致发病率和病死率相对提高。

5 小结与展望

DARA 是治疗MM 的新型药物，关于DARA 的研究还在不断发展中，DARA 的临床治疗也存在问题，如干扰血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、MRD 检测及配血等，值得进一步观察。展望未来，DARA 与其他药物联合应用可能在NDMM 及SMM 的治疗中发挥重要作用，由于其特殊的作用机制，在其他CD38 表达阳性的肿瘤中亦可发挥重要功能。