中西医结合治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

狄冠麟，朱振刚，郑延龙

1天津中医药大学第一附属医院呼吸科，天津 300380

2国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300380

据统计，目前全世界每年超过100 万人死于肺癌，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌的80%。很多肺癌患者一经确诊已发展至中晚期，失去了手术治疗的机会，5 年生存率仍较低。根据美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（Surveillance Epidemiologyand End Results，SEER）数据库中2005—2011 年的肺癌相关数据显示，肺癌患者的5 年生存率约为17.4%，而NSCLC 患者的5 年生存率为21.2%，其中Ⅲ期NSCLC 患者的5 年生存率为4.7%，Ⅳ期NSCLC 患者的5 年生存率为12.8%。内科药物治疗是临床采用的治疗NSCLC 的主要方案。西医治疗方法包括放化疗和靶向药物治疗，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）针对不同病理类型的NSCLC 定期制定出不同推荐级别的内科药物治疗方案。对于驱动基因不明的中晚期肺腺癌及肺鳞状细胞癌患者，目前含铂化疗是其主要的治疗方案。含铂化疗方案能够使肺癌患者的中位生存期延长6～12周，1 年生存率提高10%～15%，含铂化疗方案具有相似的客观缓解率和生存率。但已有的西医治疗方案的疗效因人而异，均具有一定的不良反应，患者对其耐受性不同。目前西医治疗中晚期NSCLC 的远期疗效仍不理想，传统的含铂化疗方案已进入平台期。对于中晚期NSCLC 患者，临床更注重患者的生活质量，通过治疗有望获得更佳的远期生存。近年来，许多临床研究报道，中药配合西药治疗中晚期NSCLC 既有助于减轻化疗不良反应，又可以调整机体状况，增强患者的体质或抗肿瘤能力。也有临床研究通过长期随访发现中西医结合治疗中晚期NSCLC 的远期疗效较单用西医方案更理想。总之，对中晚期NSCLC 采用中西医结合治疗显示出越来越明显的临床获益。本文主要就中西医结合治疗中晚期NSCLC 的现状及相关临床研究进行综述。

1 肺癌的发病机制

1.1 西医对肺癌的认识

西医称支气管肺癌为肺癌。西医认为肺癌的病因尚不明确，其发病机制与多种因素有关。主要的致病因素包括长期吸烟、环境污染、电离辐射、既往肺部慢性炎症、职业因素及遗传因素等。肺癌的临床表现主要为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸闷、发热等。

1.2 中医对肺癌的认识

祖国医学将肺癌归属于“肺积”“咯血”的范畴。中医认为，肺癌属本虚标实证，全身属虚，局部属实。肺癌发病以“瘀毒”为标，“元气”为本。肺为娇脏，为五脏六腑之华盖。外邪入侵首先犯肺；邪之所凑，其气必虚；正气不足，无力推动津血运行，加之饮食不节、七情失调等产生瘀毒，脏腑阴阳失调。痰湿蓄毒，邪毒犯肺，可聚积成痰；痰阻气滞、脉络。瘀毒、痰湿、瘀血、气郁等病理改变互结日久，化火成毒，胶结成块，形成癌肿。伍晓慧等认为肺癌发生、发展的原因是机体本虚，正气不足，受到六淫邪气侵犯而气血痰湿瘀结，最终形成瘤毒。李丛煌等认为痰瘀阻络是肺癌的关键病机。孟晓等认为肺癌是本虚邪实，本虚主要是气虚、阴虚、阳虚，邪实主要是痰湿、邪毒、气滞、血瘀、热毒。因此，中医治疗肺癌以益气养阴、健脾利湿、理气化痰祛瘀兼顾清热解毒、活血化瘀、扶正祛邪和护脾胃为常见的治疗法则。

2 中医对肺癌的辨证论治

辨证论治是中医的特色，但目前对于肺癌的证型，中医学界尚无统一的标准。中医学专家对肺癌的辨证分型有不同见解。多数中医学专家主要按自身的临证经验对肺癌进行辨证论治。石光煜等认为，肺癌可辨证论治分为气滞血瘀型、气虚痰湿型、气阴两虚型、阴虚内热型和痰热内蕴型5种类型。中医对肺癌的辨证中，以气阴两虚型、痰瘀互阻型最为常见。

已有的研究报道显示，中医对肺癌辨证论治已取得了一定的疗效。司富春等研究表明，针对肺癌的中药组方中，以补虚药、清热药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药、利水渗湿药、理气药最为常用。万晓燕和齐晓霞认为，对气滞血瘀型肺癌患者采用方药桃红四物汤加减治疗，可行气止痛，活血化瘀。李轩等认为，对气虚痰湿型肺癌患者采用参苓白术散加减治疗，可补气健脾，除痰散结。柴小姝认为，生脉散合六味地黄丸加减方治疗气阴两虚型肺癌，可益气养阴。对阴虚内热型肺癌患者，百合固金汤加减可获得滋阴清热、解毒散结的效果。高安和马战平采用千金苇茎汤加减治疗痰热内蕴型肺癌患者，获得了较为满意的宣肺理气、化痰祛瘀效果。

3 中西医结合治疗肺癌

目前，将中医的全身扶正治疗与西医的化疗祛邪治疗相结合，已成为中西医结合治疗肺癌的一种趋势。纵观各家，中医对肺癌辨证论治用药，多以化痰除湿、清热解毒散结、行气化瘀、补益肺脾、益气养阴为主。除了已广泛应用于临床的中草药方，中药注射剂、口服中成药等也被应用于肺癌患者，以抗肿瘤、提高机体免疫力、减轻不良反应。常用的中药注射剂包括榄香烯、消癌平等。常用的中成药包括复方斑蝥胶囊、参莲胶囊等。

3.1 中药联合化疗

化疗是中晚期NSCLC 的主要治疗方法之一。铂类是治疗中晚期NSCLC 的主要化疗药物。化疗药物在抑制肿瘤细胞的同时也会对人体造成损伤，其不良反应主要包括消化道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）、过敏反应（如皮疹、发热等）、骨髓抑制、肝肾功能损伤、静脉炎、心脏毒性等。骨髓抑制、胃肠道反应是肿瘤患者应用化疗药物治疗过程中的主要不良反应。临床实践中可见，部分中晚期NSCLC 患者因无法耐受化疗不良反应中的骨髓抑制、胃肠道反应而放弃治疗。部分中晚期NSCLC 患者因化疗不良反应而无法正常生活，严重影响生活质量。

五脏六腑功能受损，患者的免疫力就会下降。中医认为，化疗药物易损伤先天之本、后天之本及肝脏。中医认为肾为先天之本，肾生髓，先天之本受损，则出现骨髓抑制。脾胃为后天之本，脾胃损，则水谷精微向全身输布受损，出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应；气血生化无源，则出现乏力、头晕等血虚症状。培扶机体正气，增强机体免疫功能是中医药治疗肿瘤的优势。国内研究结果显示，在中晚期NSCLC 患者化疗期间联合应用扶正抗肺癌方，可提高近期抗肿瘤疗效，增强机体免疫力，提高生活质量。上述研究认为，扶正抗肺癌方具有扶正抗肿瘤的功效。方中的组分西洋参可补气养阴、清火生津，黄茂、白术可补气益肺、健脾化湿，全瓜蒌、鱼腥草、川贝母均具有化痰解毒、利气宽胸的作用，仙鹤草、露蜂房、白花蛇舌草均能够抗肿瘤、消肿、止痛。表明在化疗的基础上联合扶正抗肺癌方既减轻了化疗的不良反应，又可发挥协同作用。

中医认为，化疗后中晚期NSCLC 患者气阴两虚，同时余毒未尽。此时需标本兼顾，既要益气养阴，也要解毒抗癌。单纯扶正可能导致留邪滞毒，因此消瘤与扶正并行才能增效。中医认为，化疗易伤脾肾，耗伤气血，故宜以健脾益肾、益气养血方为治则。健脾益肾方中的黄茂、党参可健脾益气，鸡血藤可补血行血，女贞子、黄精、阿胶可滋补肝、肾及滋阴养血，半夏、生姜可健脾益气、降逆止呕。周明丽等研究证实，中晚期NSCLC患者在化疗的基础上联合应用健脾益肾方能够明显减轻化疗不良反应。表明在化疗期间，健脾益肾方配合化疗发挥了健脾益肾、益气养血的功效，具有增效减毒的作用，故消化道反应和骨髓抑制等不良反应的发生率明显降低。临床研究发现，与单纯化疗比较，化疗配合中药健脾益肾汤、扶正抗癌方治疗中晚期NSCLC 可以获得更高的有效率，且能够减轻化疗不良反应，增强机体的免疫功能。杨兆宇和赵金奇采用吉西他滨+顺铂（GP）化疗方案或联合扶正防毒汤治疗82 例中晚期NSCLC 患者，结果显示，扶正防毒汤能够降低联合治疗组患者骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应的发生率。研究显示，接受康艾注射液联合化疗的实验组（

n

=60）中晚期NSCLC 患者较对照组（

n

=60）患者可以获得更高的总有效率，且卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分改善更明显，表明中药康艾注射液治疗中晚期NSCLC 患者的疗效明显，且可提高患者的免疫力，可以推广应用。汪传香等采用GP 化疗方案或联合小半夏加苓桂术甘汤合香砂六君子汤加减治疗146 例Ⅳ期NSCLC 患者，疗程为1 周，结果表明，化疗基础上联合中药汤剂可减少呕吐次数，降低消化道不良反应发生率。王希胜等观察健脾益肾汤治疗40 例脾肾两虚证Ⅲb、Ⅳ期NSCLC 患者的疗效，结果显示，在长春瑞滨+顺铂（NP）化疗方案的基础上联合服用健脾益肾汤3 周后循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）数量明显降低，患者的KPS 评分及生活质量均明显改善。该研究表明健脾益肾汤联合NP化疗方案能够提高肿瘤缓解率和临床获益率。王煜坤和冯桂阳采用标准化疗方案或联合益气养阴化痰毒方治疗96 例中晚期NSCLC 患者，结果显示，与单用化疗方案的患者相比，化疗联合益气养阴化痰毒方的患者治疗2 个疗程后，其肿瘤局部病灶得到更好的控制，中医证候积分及KPS 评分改善明显。

已有的临床研究结果均证实，诸多中草药经方、验方对提高机体免疫力、增强患者耐受性、减轻化疗不良反应具有一定的疗效。在化疗的基础上联合中医药治疗中晚期NSCLC 患者可以明显减轻化疗不良反应，有助于患者更好地接受并完成全部化疗方案，从而提高近期疗效。但临床上可见，不少化疗患者尤其是老年患者因无法耐受脱发、恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤等不良反应而停止化疗。

3.2 中药联合放疗

放疗是NSCLC 的重要治疗方案。放射线可致皮肤损伤，即放射性皮肤损伤（放射性皮炎）。放射性皮炎主要表现为脱屑、红斑、溃疡等。中医认为，放射线所致皮肤损伤为外感热毒之邪，将其归属于“火热毒邪”范围。随着放疗技术的迅速发展，目前已进入精确放疗时代。刘新红等在放疗的基础上联合中药制剂艾迪注射液治疗NSCLC 患者，结果显示，与单纯放疗组比较，放疗联合艾迪注射液组患者放射性肺炎、放射性食管炎的发生率明显降低，表明在放疗的基础上联合中医药治疗NSCLC 可以起到增效减毒的作用。已有的文献表明，中医药联合放疗显著提高了肿瘤的局部控制率。

3.3 中药联合分子靶向治疗

近年来靶向治疗和免疫治疗取得了突破性进展，为患者带来了生存获益。根据驱动基因不同，中晚期NSCLC 患者可选择不同的一线靶向治疗方案。目前，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule associated protein like 4，EML4）-间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因是循证证据较多的NSCLC治疗靶点。化疗联合单克隆抗体是针对驱动基因不明的中晚期NSCLC 患者的主要靶向治疗方案。目前已上市的可用于治疗中晚期NSCLC 患者的靶向药物主要包括EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）（如厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、吉非替尼）、

EML4

-

ALK

融合基因抑制剂（如克唑替尼）及血管内皮生长因子单克隆抗体（如西妥昔单抗、贝伐珠单抗）等。EGFR-TKI 可用于

EGFR

基因突变的复发、转移性肺癌的一线、二线、三线及维持治疗。但临床上仅有一小部分中晚期NSCLC 患者发生

EGFR

基因突变，对EGFRTKI 治疗敏感。EGFR-TKI 的疗效及安全性较一般的化疗方案更好，但几乎所有患者都不可避免地产生耐药性。靶向药物最常见的不良反应皮疹、皮肤干痒和腹泻也不容忽视，其容易降低患者治疗的积极性。

张英等研究表明，参一胶囊联合吉非替尼治疗晚期NSCLC 患者较单用吉非替尼的药物相关不良反应发生率明显减少。研究发现，中医药联合EGFR-TKI 治疗中晚期NSCLC 患者较单纯口服EGFR-TKI可以更好地控制肿瘤进展，并且能够减轻靶向药物的不良反应，延长产生耐药性的时间。程国良等研究表明，养阴润肺、化痰活血法联合靶向药物治疗肺癌患者可降低靶向药物的不良反应和患者的耐药性。康小红等研究结果表明，中晚期肺癌患者经单纯靶向药物治疗后的中位疾病进展时间为12 个月，经靶向药物联合中药肺岩宁方治疗后耐药时间明显延缓，中位疾病进展时间为9.5 个月。沈丽萍等采用中医辨证疗法联合埃克替尼治疗晚期NSCLC 直至患者疾病进展或出现不可耐受的不良反应，结果显示，与单用埃克替尼的对照组相比，联合组的中医辨证疗法改善了患者的中医证候和生活质量，且联合治疗延长了患者的无进展生存期。

已有的临床研究结果表明中药配合靶向药物治疗既能够改善中晚期NSCLC 患者的临床症状，又能够减少不良反应的发生率，提高生活质量。但临床上可见，靶向药物治疗肺鳞状细胞癌患者的疗效有限。部分NSCLC 患者和一些肺腺癌患者因无法耐受靶向药物的不良反应（如皮疹、腹泻等）或因靶向药物价格昂贵而放弃治疗。

3.4 中药联合对症支持治疗

晚期肺癌患者可出现多种临床症状和体征，如咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、心悸等，甚至出现呼吸困难、大量咯血、昏迷等，机体呈高凝状态，合并神经内分泌改变会引起电解质紊乱、肿瘤恶病质等。也有一些中晚期NSCLC 患者因恐惧和突发疾病打击，拒不接受正规治疗，对此临床只能采用对症支持治疗（姑息治疗）。张午临等在78 例化疗后中晚期NSCLC 患者的维持治疗中采用解毒抗癌方，结果显示，与西医对症支持治疗相比，联合应用解毒抗癌方患者的KPS 评分、美国东部肿瘤协作组体力状况评分及欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life- core 30，EORTC QLQ-C30）评分均明显改善，患者对化疗的耐受性提高，故化疗相关不良反应发生率降低，且患者的无进展生存期延长。表明对于化疗后中晚期NSCLC 患者，在对症支持治疗、缓解症状的基础上联合应用中药方能够提高患者的机体免疫力及耐受性，保障患者的生活质量，并有望延长其无进展生存期。

4 小结

目前，治疗中晚期NSCLC 面临的首要问题是如何提高化疗有效率、远期生存率及改善患者的生活质量。中医药在中晚期NSCLC 治疗中的作用越来越受到关注，但目前尚缺乏多中心、随机对照、大样本的临床研究数据来证实中西医结合治疗中晚期NSCLC 的远期临床获益。本文总结分析的多为单臂、非随机对照或小样本量（100 例以内）的临床研究结果。其次，目前中医界对肺癌辨证施治分型的标准尚未得到规范和统一，缺乏共识性的中医疗效评价标准，中医药治疗肺癌的基础性实验研究缺乏且数据不足，缺乏对中医药治疗肺癌过程中的中西药物之间、联合用药与机体内环境之间相互作用的认识和相关数据，以及缺乏在中医药增效减毒机制方面的深入研究。此为中医药治疗肺癌的不足之处，也是未来的研究方向。

综上所述，中西医结合治疗中晚期NSCLC 具有增效减毒、提高机体免疫力和生活质量的作用，有助于患者坚持完成整个治疗方案，提高患者耐受性，并已证实在稳定病灶、降低复发率方面具有明显的近期临床疗效。中医药在中晚期NSCLC 治疗中的优势显而易见，其未来的潜力尚需今后开展多项高质量的临床研究数据来证实。