长链非编码RNA 在乳腺癌中的研究进展△

杨豆宇，马方婧，迪丽米娜·伊拉木，陈芳，郭丽英

新疆医科大学第一附属医院乳腺外科，乌鲁木齐 830000

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，尽管在过去十年中乳腺癌的治疗取得了重要进展，但该疾病仍然是严重危害人类健康的公共卫生问题。抗肿瘤治疗方法的发现和发展极大地提高了肿瘤患者的生存率和生活质量。然而，接受抗肿瘤药物治疗的患者通常会产生明显的耐药性，导致疗效降低、肿瘤复发、转移，最终导致治疗失败。肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的生物学过程，传统乳腺癌标志物缺乏足够的灵敏度和特异度，2007 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）不再推荐传统肿瘤标志 物[ 如 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖 类 抗 原153（carbohydrate antigen 153，CA153）]作为早期乳腺癌的诊断和术后随访指标。近年来，微阵列和高通量测序技术的发展使人们更深层次地了解分子生物学，尤其是非编码RNA。其中长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移中具有重要的调节作用，是能够应用于肿瘤诊断和预后判断的分子标志物。lncRNA 是一种长度超过200 个核苷酸的不编码蛋白质的RNA 分子，根据最新的研究数据，lncRNA 的组织特异性表达特征可能代表乳腺癌不同阶段的组织特异性，因此可作为乳腺癌诊断和预后的生物标志物或治疗靶点。本文就lncRNA 在乳腺癌诊断、侵袭与转移、耐药、治疗前景及预后等方面的研究进展进行综述。

1 lncRNA 概述

1.1 lncRNA 的发现

人类基因组测序结果显示，具有编码蛋白质功能的基因只占不到全部基因组序列的2%，而在占据人类基因组98%以上的非蛋白编码序列中，绝大多数为lncRNA。lncRNA 起初被认为是基因组转录产生的“噪声”，并不具有生物学功能，然而随着生物技术的飞速发展，lncRNA 于2002 年对小鼠全基因组cDNA 文库的大规模测序过程中首次被发现，其生物学功能逐一被呈现。目前常用于研究lncRNA 的公共数据库包括TCGA、LNCipedia、lncRNAdb、starBase、miRCode、TargetScan、Ensembl、CLIPdb、PARma、lncRNAtor、NONCODE、lnCeDB。lncRNA 是一类转录本长度超过200 个碱基的RNA，其长度为200～100 000 nt，一般位于细胞核和细胞质中，许多lncRNA 滞留在不同的亚细胞器中，在真核细胞中普遍被转录。大量数据表明，大多数已鉴定的lncRNA 由RNA 聚合酶Ⅱ（RNA polⅡ）转录，具有mRNA 样结构，经过酶的剪切和加工作用，具有polyA 尾和启动子结构，但由于其序列中缺少开放阅读框而不具有或者很少具有蛋白质编码功能。研究表明，lncRNA 是肿瘤来源的核酸，可以释放到周围循环中并在血浆和血清中检测到。

1.2 lncRNA 的生物学功能

lncRNA 表现出发育和组织特异性的表达模式，并与许多生物学过程有关，例如选择性剪接、蛋白质活性调节、蛋白质定位改变以及表观遗传调控。一些lncRNA 可以作为小RNA 的前体和沉默微小RNA（microRNA，miRNA）的工具。研究表明，lncRNA 可作为miRNA 海绵体即miRNA 的竞争性抑制剂来降低miRNA 的水平。lncRNA 在分子功能上主要充当4 种角色：信号、诱饵、引导、支架。lncRNA 可以作为信号分子发挥作用，当细胞受到特定刺激时，lncRNA 将表现出相应的组织特异性。lncRNA 可以作为miRNA 靶点的诱饵，还可以刺激和结合特定的蛋白质，然后阻止其下游序列的反应。lncRNA 不仅可以招募染色质修饰酶或其他蛋白质来靶向基因，还可以形成一个蛋白质复合物的结构，聚集两种表面修饰酶。lncRNA 在基因表达的调控中发挥广泛作用，在人类和动物细胞周期调控、免疫监视和胚胎干细胞多能性等过程中发挥重要作用。lncRNA 可在细胞中调节基因表达，影响蛋白质定位，并对形成细胞亚结构或蛋白质复合物具有重要作用。lncRNA 可通过与蛋白质相互作用调节蛋白质的活性和定位。此外，lncRNA 通过将转录因子募集到其靶基因启动子上调节基因转录，激活基因表达。因此，lncRNA 与肿瘤的发生密切相关。

2 lncRNA 在乳腺癌诊断中的作用

许多lncRNA 能够促进恶性肿瘤的发展、转移和耐药，并在许多人类恶性肿瘤中表现出较高的组织特异性。研究表明，许多lncRNA 的表达谱与乳腺癌的不良预后、生存率和疾病复发相关。重要的是，乳腺癌中组织特异性lncRNA 的表达可以作为临床上有用的生物标志物来区分正常组织和肿瘤组织或乳腺癌亚型。lncRNA 也可以作为乳腺癌的标志物，有助于早期乳腺癌的诊断和提高疾病治疗疗效。H19 是乳腺癌中首个被发现的lncRNA，通过多个机制参与乳腺癌的发生发展，包括编码miRNA-675、参与竞争性内源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）调控网络、与MYC 相互作用等。曹鸣菲等研究发现，长链非编码RNA-ROR（long non-coding RNA-ROR，lincRNA-ROR）在乳腺癌患者的乳腺癌组织和血清中表达上调，术后其表达水平下降，这一研究支持了lncRNA 作为乳腺癌诊断及预后预测标志物的观点。此外，lncRNA 可能有助于乳腺癌的分子分类，MS-lncRNA-BCLIN25 作为人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达亚型的特异性lncRNA，被发现通过表观遗传修饰和RNA-RNA 相互作用上调erb-b2 受体酪氨 酸 激 酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）的表达，进而促进肿瘤的发生。Cedro-Tanda 等研究发现，AC009283.1 高表达可能与肿瘤的发生有关，并认为其在HER2 富集型乳腺癌中具有潜在的作用。研究表明，SNHG3 在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中高表达，其表达沉默可能通过影响miRNA-326/整合素-α5（integrin-α5，ITGA5）轴和抑制Vav2/Rac1 信号通路抑制体外TNBC细胞的恶性发展。这一结果说明SNHG3 可作为TNBC 的潜在生物标志物。研究表明，lncRNA CASC9 可作为一种新的治疗靶点，并可作为诊断乳腺癌的潜在标志物。

3 lncRNA 在乳腺癌侵袭和转移中的作用

侵袭和转移是肿瘤细胞重要的生物学行为。由于lncRNA 具有与DNA、RNA、蛋白质及其结合物相互作用的能力，lncRNA 可通过表观遗传调控、ceRNA 调控网络、促进血管生成、诱导上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等途径影响乳腺癌的侵袭与转移。

3.1 lncRNA 介导的基因表达调控

lncRNA 广泛参与基因组的调节，与肿瘤（包括乳腺癌）的发生、发展、侵袭和转移具有密切联系。研究表明，lncRNA H19 是乳腺癌发生和转移的驱动力。荧光素酶检测结果表明，H19/miRNA-675-5p 能够降低泛素连接酶E3 家族（c-Cbl 和Cblb）的表达水平，激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和肝细胞生长因子受体c-met，通过蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）和胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途径促进MDA-MB-231乳腺癌细胞的增殖和迁移。此外，miRNA-675 还参与了H19 促进Slug 表达并抑制上皮钙黏素（Ecadherin）表达的机制，从而增加了乳腺癌细胞侵袭和转移的可能性。同时，lncRNA H19 和p53 在乳腺癌的发生和转移过程中可相互作用，肿瘤抑制因子p53 能够调节与细胞周期阻滞和凋亡有关的下游基因。重要的是，lncRNA H19 基因座被置于细胞周期调控的核心，尤其是在G期到S 期的过渡期。乳腺癌细胞系中lncRNA H19 表达增强可诱导G/S 期转换，而lncRNA H19 耗竭则阻止细胞进入S 期和增殖。Li 等首次发现lncRNA H19 是乳腺癌中p53 的靶基因，强调了肿瘤坏死因子α诱导蛋白8（tumor necrosis factor alpha induced protein 8，TNFAIP8）和p53 在乳腺癌中的相互调节作用，lncRNA H19 的表达增强通过竞争性结合p53 来消除p53 对TNFAIP8 的抑制作用，进而诱导乳腺癌细胞的EMT 和转移。值得注意的是，一项关于乳腺癌发生发展调控机制的研究显示，HOX 转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）能够促进乳腺癌转移，部分是通过与多梳抑制复合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）结合，诱导PRC2 在全基因组范围内靶向与转移有关的数百个基因，其结果是H3K27 甲基化，在表观遗传学上使这些基因沉默。此外，HOTAIR 通过促进响应启动子区域的H3K27 甲基化直接抑制WNT 抑制因子1（WNT inhibitory factor 1，WIF1）的表达，从而激活WNT/β-联蛋白（β-catenin）信号通路。因此，HOTAIR 在乳腺癌的表观遗传调控中具有关键作用。另有研究表明，lncRNA-乳腺癌抗雌激素耐受 基 因4（breast cancer anti-estrogen resistance 4，BCAR4）通过参与Hippo 和Hedgehog 信号通路调节糖代谢，从而在肿瘤转移中发挥作用，这也可作为TNBC 的潜在治疗靶点。雌激素调节的lncRNA CUPID1 和CUPID2 则通过抑制DNA 损伤后的细胞周期停滞促进乳腺癌的进展。

3.2 lncRNA 介导的ceRNA 调控网络

乳腺癌的侵袭和转移是多种分子机制综合作用的结果，包括ceRNA 网络。其中，lncRNA 相关的ceRNA 网络通过海绵化miRNA 在肿瘤的侵袭和转移中发挥至关重要的作用。TP73-AS1 是在人类染色体1p36 上新发现的lncRNA，TP73-AS1 介导的miRNA/mRNA 网络有助于乳腺癌的发生和发展。TP73-AS1 的表达与临床中乳腺癌的远处转移具有显著关联。Liu 等研究发现，TP73-AS1 基因敲除可抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，且可通过靶向miRNA-125a 和上调异黏蛋白（metadherin，MTDH）的表达促进体外乳腺癌细胞凋亡，提示TP73-AS1/miRNA-125a/MTDH 是导致乳腺癌恶性进展的一条新的途径。研究最多的lncRNA 之一是X 染色体失活特异性转录因子（X inactive specific transcript，XIST），它是从雌性哺乳动物的X 染色体失活中心转录而成。研究表明，XIST 通过miRNA-155/尾侧型同源转录因子1（caudal type homeobox 1，CDX1）轴抑制乳腺癌细胞的生长、迁移和侵袭。Liu 等研究证实，XIST 通过充当miRNA-362-5p 的ceRNA 并调节泛素相关蛋白1（ubiquitin associated protein 1，UBAP1）的表达抑制乳腺癌的进展。此外，H19 作为ceRNA 与miRNA-152结合，miRNA-152 能够直接作用于DNA 甲基转移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）。H19 的过表达降低了miRNA-152 对DNMT1 表达的抑制作用，从而促进了乳腺癌细胞MCF-7 和MDA-MB-231 的增殖和侵袭。H19 是miRNA-93-5p 的靶点，该分子可上调miRNA-93-5p 靶点信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的表达水平，STAT3 可显著促进乳腺癌细胞MCF-7 和MDA-MB-231 的增殖、迁移和侵袭。H19 充当ceRNA 使let-7 家族的miRNA 海绵化并促进核心多能性因子LIN28 的表达。H19、let-7a/b 和LIN28 形成了一个双负反馈环，对乳腺癌干细胞的迁移产生了深远的影响。这种ceRNA 调节作用可释放缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α），导致丙酮酸脱氢酶激酶1 表达增加，从而影响乳腺癌干细胞的重编程。在TNBC 中，lincRNA-ROR 高表达，且lincRNA-ROR可发挥ceRNA 的功能，沉默miRNA-145 的表达可使其下游重要的靶基因ADP 核糖基化因子6（ADP ribosylation factor 6，ARF6）水平升高，进而改变上皮钙黏素的定位及细胞间连接，从而促进乳腺癌的侵袭和转移。

3.3 lncRNA 介导的肿瘤血管生成

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程，由于新生血管的形成，肿瘤细胞可以获得生长和传播所需的营养物质，从而导致肿瘤的发生、发展和转移。研究表明，lncRNA NR2F1-AS1 可能通过海绵化miRNA-338-3p 诱导乳腺癌血管生成。Zhang 等研究证实胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）可以直接与miRNA-338-3p 结合，同时lncRNA NR2F1-AS1 也可以对IGF1的表达进行正调控，因此，lncRNA NR2F1-AS1 可以海绵化miRNA-338-3p，保护IGF1 不受抑制。据报道，IGF1 可与内皮细胞中的胰岛素样生长因子1受体（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）结合以促进血管生成，并且IGF1R 的激活可进一步激活ERK 通路。lncRNA NR2F1-AS1 可诱导乳腺癌细胞中IGF1 的表达，从而提高人脐静脉内皮细 胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）中IGF1R 和ERK1/2 的磷酸化。因此，lncRNA NR2F1-AS1 可 通过海绵化miRNA-338-3p 及IGF1/IGF1R/ERK 途径促进乳腺癌血管生成。

3.4 lncRNA 介导的EMT 激活机制

EMT 是上皮细胞在形态学上发生向间充质细胞表型转变并获得迁移能力的过程。EMT 可导致细胞骨架重组、细胞间黏附丧失、顶端-基底极性异常，从而增强肿瘤细胞的活力和侵袭能力。据报道，lncRNA H19 可调节肿瘤细胞中多种EMT 相关基因的表达。H19的过表达降低了上皮标志物上皮钙黏素的表达并诱导了间充质标志物波形蛋白的表达，从而导致细胞中间充质样形态变化延长。此外肺腺癌转移相关转录因子1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）可与RNA 结合蛋白HuR 结合并形成抑制性复合物，这种复合物通过与肿瘤干细胞标志物

CD133

的启动子结合对CD133 进行负性调控，影响EMT 的进行，从而影响乳腺癌的侵袭和转移。

4 lncRNA 在乳腺癌耐药中的作用

虽然多种化疗药物及内分泌治疗药物改善了乳腺癌患者的总体生存率和生活质量，但仍有部分患者出现耐药，阻碍其治疗，乳腺癌仍然是全世界女性恶性肿瘤相关死亡的主要原因。lncRNA 通过赋予细胞耐药表型的多种机制在调节内源性和获得性耐药中发挥着动态作用。

4.1 lncRNA H19

高水平的H19 通常与恶性肿瘤患者的不良预后相关，并与各种恶性肿瘤的化疗耐药相关。H19是雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）的下游靶分子，ERα的表达可改变H19 水平，通过抑制促凋亡基因

BIK

和

NOXA

的表达，降低紫杉醇（paclitaxel，PTX）治疗后的细胞凋亡率。内分泌治疗被广泛应用于ERα阳性乳腺癌的治疗中，但内分泌治疗抵抗（endocrine therapy resistance，ETR）的频繁发生导致了疾病复发率增加，患者的总生存时间减少。原发性乳腺肿瘤中H19 与ERα的表达水平呈正相关。H19 可在转录和蛋白质水平上调节ERα的表达，阻断NOTCH 和c-met 信号通路可显著下调H19/ERα的表达水平。这种信号通路的药物抑制剂有助于逆转对内分泌治疗的抵抗，如他莫昔芬和氟维司群。Wang 等研究表明，H19 表达上调可通过H19/S-腺苷基高半胱氨酸水解酶（Sadenosylhomocysteine hydrolase，SAHH）/DNA 甲基转 移 酶3β（DNA methyltransferase 3 beta，DNMT3B）轴降低

Beclin1

启动子区的甲基化，增强雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌细胞的自噬作用，并最终导致三苯氧胺耐药。此外，H19 的过表达增强了乳腺癌细胞对多柔比星（doxorubicin）的耐药性。H19 诱导多柔比星耐药的主要效应蛋白可能包括多药耐药蛋白1（multidrug resistance protein 1，MDR1）和多药耐药蛋白4（multidrug resistance protein 4，MDR4）。泛素连接酶cullin 4A（CUL4A）被认为是介导H19 和MDR1表达的一个重要因素，CUL4A 的高表达损害了细胞对多柔比星的化疗敏感性，导致接受化疗的乳腺癌患者的生存率降低。总之，H19 能够影响乳腺癌细胞的耐药性和化疗敏感性，使乳腺癌细胞对化疗药物的反应减弱，导致肿瘤治疗的疗效下降。

4.2 lincRNA-ROR

近年来大量临床药物研究表明，lincRNA-ROR表达上调可导致乳腺癌化疗耐受，是乳腺癌多重耐药的一个标志物。据报道，lincRNA-ROR 在乳腺癌中可通过抑制miRNA-205-5p 的表达和增强锌指E-盒结合同源异形盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）、锌指E-盒结合同源异形盒2（zinc finger E-box binding homeobox 2，ZEB2）转录因子的表达促进EMT 过程，从而促进乳腺癌细胞侵袭和三苯氧胺抵抗。另有研究表明，由于lincRNA-ROR 可以充当miRNA-194-3p 的ceRNA海绵并下调其表达，因此通过lincRNA-ROR/miRNA-194-3p/甲 基 化CpG 结 合 蛋 白2（methyl-CpG binding protein 2，MECP2）调控轴，lincRNA-ROR 可以下调雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）水平以抑制血管生成，然后降低乳腺癌细胞对雷帕霉素的敏感性。此外，lincRNA-ROR 可通过沉默miRNA-34a 的表达抑制吉西他滨诱导的乳腺癌细胞自噬和凋亡。总之，高表达的lincRNA-ROR 可促进波形蛋白、神经型钙黏蛋白的表达，抑制上皮黏蛋白的mRNA 及蛋白表达，进而导致对5-氟尿嘧啶、PTX、他莫昔芬、吉西他滨等药物耐受，是乳腺癌化疗、激素治疗泛耐药的一个分子标志物。

4.3 lncRNA HOTAIR

HOTAIR 的异常表达已被广泛地作为不同实体瘤的耐药标志物。Xue 等研究结果表明，37 个lncRNA 基因被雌激素抑制并在三苯氧胺耐药细胞中被上调。

HOTAIR

是三苯氧胺耐药乳腺癌中主要上调lncRNA 的基因，它能够与ER 相互作用，抑制ER 的表达，且在缺乏配体的情况下也能增强其转录活性。HOTAIR 过表达可诱导ER 靶基因表达，如

GREB1

、

TFF1

和

c

-

myc

。另一项研究表明，在抗曲妥珠单抗的乳腺癌细胞株中，HOTAIR 过表达。在这些细胞中，HOTAIR 能够促进肿瘤细胞从G期向S 期转变，抑制细胞凋亡。

4.4 其他lncRNA

研究表明，lncRNA-ATB 高表达与曲妥珠单抗耐药相关，并且对乳腺癌细胞侵袭和曲妥珠单抗耐药具有多效性作用。另有研究发现，敲除曲妥珠单抗耐药细胞中的生长抑制特异性基因5（growth arrest specific 5，GAS5）可导致磷酸酶与张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表达降低。PTEN 在人类中广泛表达，它可使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate，PIP3）去磷酸化，并负性调节AKT/磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）途径，这是一种已知的提高药物敏感性的信号途径。这些发现表明，GAS5 的下调可以导致曲妥珠单抗耐药乳腺癌细胞中

PTEN

基因的去抑制，从而导致乳腺癌细胞对曲妥珠单抗耐药。结肠癌相关转录因子2（colon cancer associated transcript 2，CCAT2）、BCAR4 以及尿路上皮癌相关基因1（urothelial cancer associated 1，UCA1）在三苯氧胺耐药乳腺癌细胞中高表达，CCAT2 通过ERK/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信号通路在ER阳性乳腺癌细胞三苯氧胺耐药中发挥重要作用，BCAR4 在三苯氧胺耐药中的作用由ERBB2/erb-b2受体酪氨酸激酶3（erb-b2 receptor tyrosine kinase 3，ERBB3）信号通路驱动，而UCA1 被认为通过激活AKT/MTOR 信号通路促进乳腺癌细胞对三苯氧胺的耐药性。

5 靶向lncRNA 治疗乳腺癌的方法

lncRNA 在肿瘤组织和正常组织中的表达具有差异。已有研究发现lncRNA 参与多种细胞过程并导致肿瘤的发生、发展，这些研究促进了针对致癌lncRNA 恶性肿瘤新疗法的发展。然而，将lncRNA 作为靶点应用于新的治疗方法需要更深入的研究。目前多种方法通过靶向lncRNA 并调节其表达以达到治疗目的，包括靶lncRNA 的失稳和降解、适配体对lncRNA 功能的破坏、小分子抑制剂对lncRNA 结合位点的掩蔽作用、Morpholinos 以及CRISPR/Cas9 技术等。采用RNA 干扰（RNA interference，RNAi）介导的基因沉默技术选择性沉默lncRNA 是临床中应用的一种方法。基因治疗是向乳腺癌细胞传递抑癌基因lncRNA 的另一种治疗方法。然而，需要指出的是，在实施治疗性RNAi 和基因治疗的过程中仍然存在许多技术挑战。另一种策略是利用反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、单链DNA 或RNA 分子靶向lncRNA，这些分子能够与靶RNA 结合，并通过核糖核酸酶H1（ribonuclease H1，RNASEH1）促进其沉默。已有研究证实了利用ASO 阻断MALAT1 可以阻止肺癌细胞的转移。ASO 可以设计成靶向其他具有致癌作用的lncRNA，从而限制其表达。因此，lncRNA 分子可能是乳腺癌患者的“下一代”治疗选择。

6 lncRNA 作为乳腺癌预后标志物

近几十年来越来越多的证据表明，lncRNA 在肿瘤发展的各种过程中发挥着重要作用，lncRNA的差异表达模式已被认为是肿瘤诊断和预后评估的潜在有效生物标志物。研究报道，血清HIF-1α稳定长链非编码RNA（HIF-1α-stabilizing long noncoding RNA，HISLA）表达与乳腺癌的组织学分级、TNM 分期和远处器官转移显著相关，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析显示，血清HISLA 可用于乳腺癌患者与健康对照者的鉴别，且HISLA 高表达与患者的总体预后不良密切相关。这些发现表明血清HISLA 水平可作为乳腺癌患者的预后预测因子。另有一项研究确定了8 个免疫相关的lncRNA 作为乳腺癌患者潜在的预后工具，它与风险值、肿瘤状态和生存情况密切相关。这为乳腺癌中免疫相关lncRNA 的研究提供了新的视角，并有助于发现预后和免疫治疗的潜在生物标志物。此外，一个新的与自噬相关的预后风险模型以及一个与乳腺癌干细胞相关的lncRNA 集合相继被发现，在未来，通过前瞻性研究的验证，lncRNA 可能会提高预测的准确性，并指导乳腺癌患者的个体化治疗。

7 小结

lncRNA 作为基因表达的重要调控因子，具有广泛的功能，能够通过多种途径影响乳腺癌的发生发展。lncRNA 在鉴别正常组织、肿瘤组织甚至乳腺癌不同分期方面的潜力尚需进一步研究，使其成为乳腺癌诊断和预后预测生物标志物。各种lncRNA 通过调控靶基因的表达、编码肿瘤抑制因子miRNA 和控制信号通路促进乳腺癌耐药。因此，靶向lncRNA 可能成为乳腺癌耐药的一种潜在的治疗方法。基于RNA 的治疗新进展使lncRNA成为新的治疗靶点，可能为更安全、更有效地治疗乳腺癌提供新的希望。然而，RNA 治疗技术的发展仍然存在许多共同的挑战，包括缺乏安全、特异和有效的载体类型，不确定最佳剂量方案以及非靶向效应。本研究讨论了一些与乳腺癌密切关联的lncRNA，它们有可能作为乳腺癌诊断、预后预测的生物标志物。尽管lncRNA 可能具有治疗价值，但在其应用于临床之前仍需进一步研究，还需要克服许多挑战。