沙库巴曲缬沙坦联合奥美坎替美酯对射血分数降低型心力衰竭患者影响的临床研究①

孙丽曼,魏 旭,吴玉杰,陆焕军,高永红

(河北省秦皇岛市第三医院1内分泌科,2河北医科大学,石家庄 050017；河北省秦皇岛市第三医院3心血管病科,4内科,河北 秦皇岛 066000）

慢性心力衰竭是常见的临床综合征之一，是心脑血管疾病患者疾病发展至终末期的常见病症[1]。研究发现，高血压、冠心病是引发慢性心力衰竭的十分重要的两大因素，近年来，慢性心力衰竭发生率逐年增高[2]。统计显示，发达国家和地区慢性心力衰竭发生率2.0%左右，70岁以上人群发病率10.6%，给国家及社会带来极大的经济压力，也造成医疗资源的严重负担[3]。流行病学调查显示，我国慢性心力衰竭发生率0.94%，住院治疗死亡率高达4.8%[4]。常见的治疗慢性心力衰竭药物主要有依那普利等，依那普利能够降低超过17%的死亡率，但是长期服用依那普利会导致患者出现不良反应，甚至在治疗5年内发生死亡。也有部分研究人员提出使用醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等治疗，但是治疗效果尚未达到医护人员及患者预期[5]。近年来，随着药物学的不断发展，新的治疗心力衰竭药物的出现给患者带来极大的心理安慰。沙库巴曲缬沙坦是一种新型治疗慢性心力衰竭的药物，据报道其可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能，增强人体利钠肽系统功能[6]。部分研究提出奥美坎替美酯具有较好的治疗慢性心力衰竭作用，但是目前尚缺乏联合沙库巴曲缬沙坦治疗的研究。因此本研究对治疗射血分数降低型心力衰竭患者应用了奥美坎替美酯联合沙库巴曲缬沙坦治疗方案，旨在为临床治疗选择提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入秦皇岛市第三医院于2017年4月-2019年4月收治的射血分数降低型心力衰竭患者98例，年龄35～86岁，平均年龄（55.44±16.72）岁，随机分为对照组和研究组，各49例，两组患者基本资料具有可比性（P＞0.05），见表1。研究通过本院伦理委员会审理批准（伦理号：201703）。纳入标准：射血分数降低型心力衰竭患者[7]，左心室射血分数≤40%；患者或者家属同意参加研究；患者病程3个月以上。排除标准：先天性心脏病、心脏瓣膜病、急性心肌炎等患者；临床资料不全者；症状低血压史者；精神疾病者；处于急性失代偿性期心力衰竭患者。

1.2 方法两组患者均使用正性肌力药、β受体阻滞剂、利尿剂等常规治疗。对照组患者采用奥美坎替美酯（国药准字H20030771；重庆圣华曦药业；4 mg*14 s）治疗，口服，1次/d，4 mg/次，患者如果能够耐受，则增加至1次/d，8 mg/次，如果患者难以耐受，则维持患者耐受最大剂量。研究组患者在停止服用血管紧张素转换酶抑制剂36 h后加服沙库巴曲缬沙坦（厂家：北京诺华制药有限公司；批准文号：国药准字J20190002；产品编号：A14202849664；规格：100 mg*14 s），2次/d，50 mg/次，14 d后患者无高血钾症、肾功能异常、低血压等不良症状，增加剂量至100 mg，直至200 mg，保持患者用药期间收缩压≥95 mmHg，如果患者难以耐受则保持患者能够耐受的最大剂量。两组患者均接受治疗3个月。

1.3 观察指标记录患者治疗前、治疗1个月、3个月心率和血压。心功能：按照第21届中国南方国际心血管病学术会议提出的诊断方法判定患者心功能治疗效果。显效：患者临床症状明显改善，或者患者心功能等级升高级数≥2级；有效：患者心功能等级升高级数1～2级；无效：患者临床症状无变化甚至加重，心功能等级无变化。治疗前、治疗1个月、3个月时分别采集患者静脉血5 mL，使用上海知闵仪器设备有限公司生产的干式免疫荧光定量分析仪测定患者血浆N端脑利钠肽蛋白（NT-proBNP）水平，并对患者该蛋白水平分层判定：＜50岁患者，NT-proBNP＞450 ng/L；50～75岁患者，NT-proBNP＞900 ng/L；＞75岁患者，NT-proBNP＞1 800 ng/L时判定为心力衰竭，治疗后，患者NT-proBNP水平降低≥30%则为有效。采用6 min步行实验评定患者心衰程度及疗效：患者在平直走廊快速行走，步行6 min，测量患者步行距离，步行距离＞450 m，则为轻度心衰；步行距离150～450 m，则为中度心衰；步行距离＜150 m，则为重度心衰。使用上海修远仪器仪表有限公司生产的心脏超声仪测定患者治疗前、治疗1个月、3个月左心房内径(LA)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)，均测量3次，取其平均值，并记录仪器自动计算的左心室射血分数（LVEF）。治疗1、3个月，电话随访记录患者过敏、低血压、高血钾、心衰再住院、血管性水肿、心血管疾病死亡等不良反应发生状况。肾功能：治疗前及治疗3个月后采集患者空腹静脉血，使用全自动生化分析仪测定尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）水平。采集两组患者尿液，采用比色法检测患者24 h尿蛋白水平（24 hUP），计算肾小球滤过率(eGFR)。

1.4 统计学方法数据分析通过SPSS 21.0统计软件进行，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验，计量资料用（±s）表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心率、血压、NT-proBNP结果分析相较治疗前，两组心率、舒张压、收缩压、NT-proBNP在治疗1个月后略降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月后均明显降低（P＜0.05）。而治疗1个月后研究组心率明显低于对照组，治疗3个月后研究组NT-proBNP明显低于对照组（P＜0.05），其它时间点各指标组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者心率、血压、NT-proBNP结果分析（±s）

表2 两组患者心率、血压、NT-proBNP结果分析（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时段治疗后比较，&P＜0.05。

组别时间舒张压/mmHg 收缩压/mmHg 心率/bpm NT-proBNP/（pg/mL）治疗前76.49±9.52116.88±16.1191.37±13.735 242.43±1 011.11研究组（n=49） 治疗1个月后73.31±8.44111.55±14.6681.41±12.24&4 238.62±990.89治疗3个月后治疗前67.64±6.16*77.21±10.02 104.40±9.03*119.97±20.20 73.69±8.22*89.97±12.03 2 453.01±884.58*&5 313.97±1 132.27对照组（n=49） 治疗1个月后74.69±7.12113.97±12.2087.41±10.744 642.39±1 027.06治疗3个月后67.99±6.57*109.96±10.03*72.95±7.55*3 641.01±980.98*

2.2 两组患者超声心动图结果分析相较治疗前，治疗1个月后两组超声心动图结果略改善，但差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月后两组超声心动图结果均明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），而治疗前、治疗1个月，两组超声心动图结果差异均无统计学意义，而治疗3个月后，研究组略优于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者超声心动图结果分析（±s）

表3 两组患者超声心动图结果分析（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 时间LA/mm LVESD/mm LVEDD/mm LVEF/%治疗前45.26±7.9857.68±7.8268.23±8.4831.16±6.43研究组（n=49） 治疗1个月后43.52±7.4156.64±7.0167.29±7.5232.69±6.16治疗3个月后治疗前40.86±4.21*45.80±8.01 52.45±6.55*57.58±7.77 62.03±6.44*67.89±8.25 38.12±7.42*31.20±6.41对照组（n=49） 治疗1个月后44.22±7.4656.53±7.0566.69±8.0532.22±6.44治疗3个月后42.19±6.43*53.36±6.36*64.43±6.59*36.78±7.51*

2.3 两组患者6 min步行结果分析相较治疗前，治疗1个月后两组患者6 min步行距离略增大，但差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月后，两组6 min步行距离均明显增大（P＜0.05）；而治疗前、治疗1个月后，两组6 min步行距离差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月后，研究组则明显大于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者6 min步行结果分析（±s，m）

表4 两组患者6 min步行结果分析（±s，m）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时段治疗后比较，&P＜0.05。

组别研究组（n=49）对照组（n=49）治疗前319.57±45.58 320.61±50.16治疗1个月后329.67±47.15 328.88±48.92治疗3个月后352.09±51.44*&334.29±49.57*

2.4 两组患者肾功能指标结果分析相较治疗前，治疗3个月后两组SCr、BUN均明显降低，eGFR均明显升高（P＜0.05）；而治疗前，两组患者 SCr、eGFR、BUN差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3个月后研究组BUN、SCr明显低于对照组，eGFR明显高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者肾功能指标结果分析（±s）

表5 两组患者肾功能指标结果分析（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时段治疗后比较，&P＜0.05。

组别研究组（n=49）对照组（n=49）SCr/（μmol/L）160.23±46.58 79.27±20.01*&163.64±49.02 101.44±32.23*时间治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后BUN/（mmol/L）12.23±2.11 6.06±1.21*&12.60±2.33 8.89±2.47*eGFR/（mL/min）38.88±6.14 43.36±7.02*&38.67±5.99 40.52±4.72*

2.5 两组患者疗效比较研究组总有效率为91.84%，对照组为65.31%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组患者疗效比较/n（%）

2.6 两组患者并发症发生情况比较研究组5例出现低血压，对照组出现6例，使用药物剂量调整后均恢复，研究组有4例患者因心衰再次入院，对照组为5例，两组均无过敏、高血钾、血管性水肿、心血管疾病死亡等不良反应，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

心血管疾病终末期常见病症是慢性心衰，同时慢性心衰也是造成患者死亡率升高的主要原因[8-10]。多年来，医学界多使用醛固酮受体拮抗剂等治疗慢性心衰，同时获得较为理想的临床效果，但是慢性心衰患者再住院率及死亡率未有明显降低，特别是高龄心衰患者，患者生活质量及治疗效果较差，所以研制新型治疗心衰药物显得尤为迫切[11-13]。沙库巴曲缬沙坦是世界首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，能够有效抗心衰[14-15]。它是由缬沙坦和沙库巴曲按照1:1构成的，其作用位点为：缬沙坦可以有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，同时沙库巴曲在人体肝脏内在肝酶作用下，形成脑啡肽酶抑制剂，可以有效增强利钠肽系统作用。部分研究提出，奥美坎替美酯能够有效改善心衰患者心功能，但会引发部分不良反应[16-17]。研制新型抗心衰药物或者调整改善几种药物使用比例，改善心衰患者治疗效果成为目前医学研究人员研究的重要方向。

本研究结果显示，治疗3个月后，两组舒张压、收缩压、NT-proBNP均低于治疗前，且研究组NT-proBNP低于对照组，治疗1个月后，研究组心率低于对照组，治疗3个月后，两组心率均低于治疗前，差异有统计学意义；治疗3个月后，两组6 min步行距离均增大，且研究组大于对照组，差异有统计学意义。这是由于沙库巴曲缬沙坦、奥美坎替美酯均利用了β受体拮抗剂的作用，降低交感神经活性，使患者心肌耗氧量降低，改善患者症状[18-19]。目前，临床最常用的判定心衰程度的指标是脑利钠肽，其水平变化与患者心室壁张力变化关系密切，能够调节心室充盈压[20]。当患者发生心衰时，心室壁张力会显著增强，脑利钠肽水平增高，研究提出，患者心衰程度越高，其脑利钠肽水平增高程度也越高。本次研究发现，治疗3个月后，两组NT-proBNP均低于治疗前，且研究组NT-proBNP低于对照组，这表明二者联合对改善NT-proBNP作用更加明显。在临床上，超声心动图指标也是使用十分广泛的评价心衰的重要指标，能够有效反映患者心瓣膜功能、结构及心腔变化，本研究发现，治疗3个月后，两组LVEDD、LA、LVESD、LVEF均低于治疗前，差异有统计学意义，并且研究组略优于对照组，这表明联合用药与单一用药在改善患者心功能、改善预后、抑制心室重塑等方面均具有显著效果，并且可能联合用药效果更好，但由于心肌状态的改善相对缓慢，而本研究随访时间较短，因此暂不能得出明显统计学差异。进一步对患者肾功能进行监测，结果发现，治疗3个月后，两组SCr、BUN均降低，eGFR均升高，且研究组BUN、SCr低于对照组，eGFR高于对照组，差异有统计学意义，这表明联合用药改善患者肾功能方面作用明显优于单一用药。同时研究发现，研究组总有效率91.84%，对照组为65.31%，差异有统计学意义，这提示沙库巴曲缬沙坦、奥美坎替美酯联合用药能够明显提高治疗效果，这和部分研究结果基本一致[21-22]。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合奥美坎替美酯能够改善射血分数降低型心力衰竭患者临床症状，改善患者心功能、肾脏功能，提高治疗效果，但本研究具有一定局限性，首先是样本量相对较小，其次随访时间不够长，但本研究通过较为严格的实验设计及标准，初步分析了联合用药的有效性和安全性，未来将进一步纳入更多研究对象，并进行更长时间的随访以获得更多的科学证据。