4例新生儿乳糜胸的药物治疗分析及药学服务

李三妮，尹雪冬，胡文娟，孙华君，李志玲*

(1.上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院药学部，上海 200062；2.河北省儿童医院药学部，石家庄 050031)

新生儿乳糜胸是由于胸导管或胸腔内大淋巴管破裂、阻塞导致淋巴液即乳糜液在胸腔异常积聚，引起严重呼吸、营养及免疫障碍的一种疾病，常继发于非免疫性胎儿水肿[1]。引起新生儿乳糜胸的常见原因有自发性(又称特发性)、先天性和获得性之分。

乳糜胸是新生儿期胸腔积液最常见的原因。2012年，德国一项研究结果显示，先天性乳糜胸的发病率约为0.004%，即在新生儿群体中高达1/24 000[2]。此病可引起严重的呼吸、营养和免疫障碍，目前两项较可靠的统计数据显示，其病死率高达20%～50%[3]。大多数乳糜胸病例在产前诊断出，约40%进行了宫内干预，如胸膜腔穿刺术，胸腔-羊膜腔分流术。早产、肺发育不全和感染是乳糜胸患儿死亡的主要原因。乳糜胸患儿预后好坏取决于早期诊断和恰当的综合治疗。本文回顾性分析上海市儿童医院收治的4例出院诊断为乳糜胸的新生儿，对其治疗进行回顾性分析并总结在治疗过程中临床药师提供的药学服务经验，为临床相关病例的治疗提供参考。

1 病例资料

收集2019年2月-2020年4月本院收治的4例诊断为乳糜胸的新生儿。患儿的诊断均符合《实用新生儿学》第5版中乳糜胸的诊断标准[4]。其中1例收入心胸外科，3例收入新生儿重症监护室。患儿基本情况见表1。用药统计见表2和表3。经过治疗，3例好转出院，1例治愈。

表1 患儿的基本资料Table 1 Basic information of the children

表2 主要治疗药物Table 2 Main therapeutic drugs

表3 静脉营养和肠内营养Table 3 Intravenous and enteral nutrition

2 治疗分析和药学服务

2.1 抗感染治疗和药学服务 4例患儿均从入院即开始使用抗菌药物，合并肺炎是较长时间使用抗菌药物的主要原因。抗菌药物品种主要选择第三代头孢菌素或青霉素+β-内酰胺酶抑制剂。

针对病例3，医师抗感染初始治疗方案为氨苄西林钠舒巴坦钠。患儿入院即诊断为新生儿血小板减少，已有氨苄西林钠舒巴坦钠导致血小板减少药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)的报道，且属于“常见不良反应”范畴，因此临床药师建议更换药品。医师考虑患儿存在细菌感染，氨苄西林钠舒巴坦钠在新生儿抗感染治疗中循证推荐级别较高，暂不更换，继续监测患儿血小板水平，必要时再更换。

针对病例4，医师初始治疗方案选用头孢曲松钠。头孢曲松钠和静脉营养输液中钙剂存在体内和体外的配伍禁忌和药物相互作用，由于患儿有乳糜胸，预计会禁食一段时间，补充静脉钙剂的可能性大，临床药师建议更换头孢曲松钠为头孢噻肟钠，医师接受意见，并做了相应的更改。

2.2 生长抑素类似物的药学服务和用药教育 病例1、病例2、病例3均应用了奥曲肽。奥曲肽为人工合成生长抑素类似物，其药理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素和胰高血糖素、胰岛素的作用较强。奥曲肽的主要ADRs有血糖调节紊乱、甲状腺功能不全、过敏反应、胆汁瘀积型肝炎或非胆汁瘀积型肝炎、肝酶异常、胆结石、胰腺炎等。长期用药发生高血糖、胆结石、胰腺炎等ADRs的概率更高。由于奥曲肽能抑制胰岛素的释放，所以在诱导阶段应密切监测血糖，并在达到稳定的输注速率后延长血糖监测的间隔时间。用药前和用药后应进行一次胆囊超声检查，定期监测甲状腺功能、肝功能等。病例2在本院治疗第30天(总病程41 d)，停用奥曲肽5 d，监测肝功能示“胆汁瘀积型肝炎”。分析认为，早产儿中长期应用静脉营养引起胆汁瘀积型肝炎ADRs的发生率高，与脂肪乳的品种、使用时间及其他肠外营养成分均有关，为多因素作用的结果[5]，故高度怀疑为肠外营养的ADRs。奥曲肽长时间应用会引起肝胆系统血流减少，导致胆汁瘀积，已有相关个案报道[6]。本例患儿ADRs亦不能排除由奥曲肽引起，ADRs相关性判定为“很可能”，程度为“严重”。病例1和病例2没有出现此种现象。

奥曲肽在无菌生理盐水或5%葡萄糖溶液中可保持理化性质稳定达24 h。但由于奥曲肽会影响葡萄糖在体内的平衡，故建议使用生理盐水为稀释液。尽管在25 ℃以下稀释药液可维持理化活性达24 h，但考虑到微生物的污染，配制好的药液应当立即使用。如果不立即使用，应保存于2～8 ℃的条件下。使用前药液需达到室温。

2.3 肠内营养、静脉营养的治疗分析和药学服务 在新生儿乳糜胸的治疗中，针对胸导管淋巴液的饮食管理非常重要。轻症病例采用脱脂奶粉或中链三酰甘油喂养，中链三酰甘油不经胸导管直接进入门静脉，可减少乳糜液产生。重症患者需严格禁食，采用全静脉营养，待引流液明显减少后逐渐开始富含中链三酰甘油的配方奶粉肠内喂养配合肠外静脉营养。

针对病例2，临床药师建议将静脉营养成分中的脂溶性维生素(Ⅱ)更改为脂溶性维生素(Ⅰ)，因为脂溶性维生素(Ⅱ)注射液是按照11岁以上儿童群体的生理需要配比组成的，不适宜新生儿群体，脂溶性维生素(Ⅰ)注射液专为11岁以下儿童设计配比，更适合本患儿。医师接受建议，更改用药。

针对病例3，临床药师建议将静脉营养脂肪乳剂中长链脂肪乳更换为多种油脂肪乳。多种油脂肪乳具有更好的配比，其安全性和有效性均优于中长链脂肪乳。医师表示考虑，但最终未接受建议。

针对病例4，临床药师建议：(1)将静脉营养成分中的脂溶性维生素(Ⅱ)更改为针对11岁以下儿童专用的脂溶性维生素(Ⅰ)，医师接受建议。(2)考虑到患儿短时间内不能完全恢复肠内营养，建议在静脉营养中增加多种微量元素注射液、甘油磷酸钠注射液。医师考虑患儿引流液有持续改善，肠内营养会在短时间内部分恢复，暂不增加微量元素和有机磷。临床药师建议动态监测血清锌、磷、钙水平和碱性磷酸酯酶，必要时补充。

长时间应用静脉营养易出现脂肪超载综合征、静脉营养相关性肝病，建议所有患儿静脉营养应用期间每周监测1次肝功能。病例2在总病程41 d出现了疑似静脉营养或奥曲肽相关的胆汁瘀积型肝炎症状，诊断为胆汁瘀积症，但静脉营养和奥曲肽均已停用，建议继续以中链三酰甘油为主的配方奶粉(商品名 蔼儿舒)肠内喂养，加用复方甘草酸苷片和熊去氧胆酸胶囊改善肝功能，待患儿好转出院后需定期复查肝功能，必要时调整药物，接受进一步的治疗。医师采纳建议。

3 讨 论

目前国内外对于乳糜胸的宫内干预时间及方法尚无统一方案。本研究纳入的4例新生儿均在产前检出胸腔积液，检出时间在孕30周至孕40周，均未作任何宫内处理。其中1例孕母采用了中药调理，具体用药不详，其他措施包括定期监测胎儿胸腔积液量的变化、是否合并胎儿水肿、胎儿宫内生长发育情况、羊水指数等指标。有学者建议，对于诊断明确的原发性胸腔积液，可通过调整孕妇的饮食配方来改善胎儿的宫内状况，建议多食用中短链脂肪酸或低脂饮食[7]等，因其有助于减少淋巴液回流，从而限制原发性胸腔积液的进展，而长链脂肪酸易使淋巴回流加快，加重病情，应避免使用。

乳糜胸患儿抗感染药物的合理应用对患儿的预后起着至关重要的作用。乳糜液中淋巴细胞的流失、耗竭会造成有临床意义的免疫抑制。一项回顾性研究纳入了178例乳糜胸新生儿，结果显示淋巴细胞计数绝对值较低与细菌培养结果为阳性的脓毒症相关[8]。本文中4例患儿均合并肺炎，入院即应用抗菌药物，均未发展成更严重的脓毒血症。

若母体在围产期已经查出明确的病原体，患儿选用的抗菌药物应有针对性的覆盖，若无明确的病原体，但存在宫内感染的证据，还应常规覆盖无乳链球菌、单核细胞增生李斯特菌等围产期较易感染的细菌类别。尤其要注意单核细胞增生李斯特菌的感染，因为其对头孢菌素天然耐药，单用头孢菌素不能有效覆盖。我国的用药习惯与北美地区不同，庆大霉素在国人群体中应用的ADRs发生率较高，尤其是儿童耳神经毒性较为突出[9]，造成庆大霉素的使用率很低，尤其是新生儿群体并不常规应用。对于单核细胞增生李斯特菌感染率比较高的群体应常规覆盖，首选治疗方案为氨苄西林或青霉素联合庆大霉素，需根据年龄调整剂量。同时还应考虑新生儿是否合并黄疸、是否需要补充钙剂等。头孢曲松钠会取代胆红素与血清白蛋白结合，患高胆红素血症的新生儿，尤其是早产儿，使用头孢曲松钠会增加发生胆红素脑病的风险，因此合并黄疸的新生儿应禁用。乳糜胸患儿乳糜液的持续丢失会造成患儿液体和电解质的丢失，补充钙剂，尤其是静脉补钙是乳糜胸患儿常用的治疗措施。头孢曲松钠药品说明书明确提及“使用成年人血浆和新生儿脐带血浆进行的体外研究表明，静脉用头孢曲松钠和静脉用含钙输液同时应用，新生儿产生头孢曲松-钙沉淀物的风险更高”，所以需使用或预期需要使用含钙静脉输液，包括静脉滴注营养液的新生儿应禁用头孢曲松钠，可以用头孢噻肟钠替代。

生长抑素是一种重要的调节激素，可抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌，并抑制胃酸的分泌。同时它还影响胃肠道的吸收、动力、内脏血流和营养功能，从而减少乳糜的生成。生长抑素的半衰期很短，因此需要连续输注。《新生儿疾病诊疗规范》[10]建议新生儿乳糜胸应用生长抑素。近年来生长抑素类似物奥曲肽的临床应用显著增多。奥曲肽是一种合成的生长抑素类似物，半衰期比生长抑素长很多。一项系统评价报道，奥曲肽在足月儿和新生儿人群中治疗先天性或获得性乳糜胸是安全且相对有效的，在约50%的病例中可使乳糜引流减少或停止[11]。近年来有较多奥曲肽在乳糜胸患儿中应用的报道，但在新生儿群体中尚无高级别的随机对照临床试验研究奥曲肽治疗乳糜胸的作用，相关证据仅限于病例报道[12]。本文为回顾性研究，且病例数少，没有得出与奥曲肽相关的治疗结论。据报道，奥曲肽的ADRs包括暂时性肝功能损害、暂时性甲状腺功能低下、血糖水平异常、坏死性小肠结肠炎、血小板减少、高钾血症、白细胞增多、高血糖及低血压等[13]。本研究中病例2为早产儿，应用静脉营养和奥曲肽的时间均较长，停药后出现了胆汁瘀积型肝炎，推测可能与奥曲肽和/或静脉营养药物有关，但ADRs关联性判定为“很可能”，不能判定为“肯定”关系。

研究显示[14]，应用含高浓度中链三酰甘油和低浓度长链脂肪酸的配方奶粉可有效减少乳糜量，缓解乳糜性积液，也有报道离心脱脂并添加了中链三酰甘油的母乳肠道喂养也是备用选择。但对于中链三酰甘油治疗无效时应采用“禁食+全胃肠外营养”的方式。对于重症患者，因为肠内喂养会刺激胸导管淋巴流的产生，治疗初期应停止经口喂养，全胃肠外营养能减少乳糜量。尽管最佳治疗方案尚存在争议，但大多数医疗中心提倡初始尝试非侵袭性的富含中链三酰甘油的配方奶粉，若乳糜量或引流量减少(引流量减少25%)则视为治疗方式有效，若无效则改为“禁食+全胃肠外营养”。

对于静脉营养中脂肪乳[15-16]的选择，近年来多种油脂肪乳的应用显示出了一定的优势，其包含大豆油、中链三酰甘油、橄榄油和鱼油，并增加了ɑ-生育酚的含量。Meta分析结果显示，在新生儿群体其可以更好地控制黄疸症状出现的速度，减轻黄疸程度，在婴幼儿群体具有更好的肝脏耐受性，在抗炎及抗氧化方面也发挥了重要作用[16]。

新生儿乳糜胸在保守治疗无效时，可选用胸膜固定术、胸导管结扎等手术修补瘘管。病例4在禁食、静脉营养支持治疗效果不佳的情况下，采用乳糖酸红霉素胸腔内保留灌洗促进乳糜腔闭合，阻止乳糜漏出。术后胸腔引流液明显减少，顺利拔管。已有许多药物用于胸膜固定术，其中许多具有潜在的毒性，并不适用于新生儿群体。红霉素是诊疗规范[10]中推荐的药物，近年来报道较多的其他药物还有多西环素[17]、化脓性链球菌A3/A群链球菌(OK-432)[18-19]、滑石[20]等，均显示了较好的治疗效果，但仍缺乏高质量的随机对照研究和长期的ADRs监测，不推荐常规应用。

本文中4例患儿有3例应用了人血白蛋白作为支持治疗，1例早产儿同时应用了人免疫球蛋白。由于乳糜含有大量蛋白，持续引流会造成白蛋白、凝血因子、免疫球蛋白的丢失。血清白蛋白浓度应每周监测1次或2次，并适量补充使其维持在正常水平。对于凝血因子，特别是纤维蛋白原和凝血因子Ⅶ，可出现有临床意义的丢失量。应定期检查凝血功能，并根据需要给予新鲜冰冻血浆以使相关指标达到正常值。乳糜液的持续引流也会造成免疫球蛋白的大量丢失，甚至可能导致严重的低免疫球蛋白血症。

病例2在出生后治疗41 d出现胆汁瘀积型肝炎，高度怀疑由奥曲肽和静脉营养成分引起。奥曲肽引起的胆汁瘀积型肝损害尚无大规模的ADRs统计数据，仅为个案报道[21]。长期接受全静脉营养的患者常出现脂肪变性、脂质沉积和胆汁瘀积等，通常出现在进行全静脉营养的2～3周[5]，LAURITI等[22]在一项历时10多年的回顾性研究中发现，肠外营养相关胆汁瘀积型肝炎的发病率为28.2%，且发生率并未随着时间的推移而下降。国内外研究表明[5，23]，早产、低出生体重、长时间进食、脂肪乳的累积用量、遗传因素等是静脉营养引起胆汁瘀积型肝炎的高危因素。本病例基本排除了感染、消化道畸形、遗传代谢性疾病等原因，基本归于药物的ADRs，但是导致ADRs的药物不能肯定是奥曲肽还是静脉营养成分。在治疗中仍要及早预防和诊断。

本文回顾性分析新生儿乳糜胸的综合救治过程，尽管最佳治疗方法尚存争议，但大多数医疗中心均采用先保守治疗后外科干预的方法。对于药物治疗，奥曲肽在新生儿群体的应用经验有限，尚无新生儿群体大规模应用的ADRs统计分析，其引起的ADRs多与自身的药理作用有关，应用过程中药师应密切监测其安全性。对于早产儿群体，尤其要注意预防和治疗肠外营养引起的胆汁瘀积型肝炎。