含聚乙二醇化脂质体多柔比星方案治疗老年患者外周T细胞淋巴瘤的疗效及不良反应分析

刘蜀蓉，赵佳莉，黄娟，罗玉琴

四川大学华西医院血液科/四川大学华西护理学院，四川成都610041

外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma,PTCL）是异质性较强的淋巴系统恶性疾病，占非霍奇金淋巴瘤的15%，预后较差[1]。相对B 细胞淋巴瘤，PTCL 的治疗效果更差，特别是老年PTCL 患者，由于身体机能衰退、脏器功能减弱以及治疗耐受性差等原因，无法进行标准化剂量的治疗。国内老年淋巴瘤治疗方法尚未成熟[2]，其中关于PTCL 的报道仍较少。目前临床治疗PTCL 一般采用R-CHOP 方案，但方案中多柔比星属于蒽环类药物，虽然其抗瘤作用强，但有严重的心脏毒性等毒副反应，临床应用受限。聚乙二醇化脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin,PLD）有脂质体外壳包裹，可减少心肌细胞的药物浓度，从而较好地降低对心脏的毒副作用[3]。本研究通过回顾性分析128 例老年PTCL 患者的临床资料，比较不同方案治疗的临床疗效、生活质量评分、1年生存率、无进展生存期（progression free survival,PFS）和不良反应发生率，为PTCL 的临床治疗方案提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年5月-2019年9月四川大学华西医院收治的128 例PTCL 老年患者，包括非特指型外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomanot otherwise specified,PTCL-NOS）37 例，间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）46例，成血管免疫母细胞型淋巴瘤（AIL）45 例，患者入院后接受常规检查，其中多柔比星组45 例，男25例，女20 例，PTCL-NOS15 例、ALCL16 例、AIL14例，临床Ann Arbor 分期Ⅰ、Ⅱ期14 例，Ⅲ、Ⅳ期31 例，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）[4]评分0～2 分15 例，3～4 分30 例，国际预后指数（International prognostic index,IPI）[5]评分1～2 分13 例，3～4 分32 例，年龄60～75岁，平均年龄（69.8±4.3）岁；PLD 组83 例，男34例，女49 例，PTCL-NOS22 例、ALCL30 例、AIL31例，Ⅰ、Ⅱ期32 例，Ⅲ、Ⅳ期51 例，ECOG 评分0～2 分30 例，3～4 分53 例，IPI 评分1～2 分28 例，3～4 分55 例，年龄63～75 岁，平均年龄（68.9±4.1）岁，2 组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）据WHO 对PTCL 的分类作为临床诊断标准[6]；患者首次就诊；（2）年龄＞60 岁；（3）床病理资料齐全；（4）者知情且同意配合本研究。符合以上全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（1）既往有恶性肿瘤病史；（2）放、化疗或手术史；（3）有心、肾、肝等脏器衰竭者；（4）患有精神类疾病无法配合治疗者。具有上述任一项标准的患者不纳入本研究。本研究经四川大学华西医院道德伦理委员会批准，患者知情且同意配合本研究。

1.2 治疗方法 PLD 组患者接受R-CHOP 方案治疗：利妥昔单抗+PLD+长春地辛+环磷酰胺+泼尼松。利妥昔单抗（50 mL,上海罗氏制药公司,国药准字J20080053），375 mg/m2，第0 天静脉输液；长春地辛(4 mg,杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药公司,国药准字H10950108)，1.4 mg/m2，第1 天静脉滴注；PLD（10mL,常州金远药业有限公司,国药准字H20123273），25 mg/m2，第1～2 天静脉滴注；环磷酰胺(0.5 g,江苏盛迪医药公司,国药准字H32026196)，750 mg/m2，第1 天静脉滴注；泼尼松(5 mg,浙江仙琚制药公司,国药准字H33021207)，60 mg/d，连续1 周口服，1个疗程为3 周。同时依照患者实际情况，化疗6 个疗程后可局部加以放疗，每2 个疗程对疗效进行评估。多柔比星组：患者接受R-CHOP 方案治疗：利妥昔单抗+多柔比星+长春地辛+环磷酰胺+泼尼松。利妥昔单抗，375 mg/m2，第0 d 静脉输液；长春地辛，1.4 mg/m2，第1 d 静脉滴注；多柔比星(10 mg,海正辉瑞制药有限公司,国药准字H33021980)，25 mg/m2，第1～2 d 静脉滴注；环磷酰胺，750 mg/m2，第1 d 静脉滴注；泼尼松，60 mg/d，连续1 周口服，1 个疗程为3 周。

1.3 观察指标与方法 （1）评估并记录2 组患者的1年生存率、PFS、ECOG 以及IPI 评分等，ECOG 评分：0 分：正常；1 分：有症状但无需卧床，生活可自理；2 分：卧床时间不超过50%，需要照顾；3 分：卧床时间超过50%，需要特殊照顾；4 分：长期卧床不起。IPI 评分：0～1 分：低危；2 分：低中危；3 分：高中危；4～5 分：高危。（2）估并记录患者生活质量，2 组患者分别在入组时和完成4 个周期治疗后根据卡氏评分（Karnofsky performance score,KPS）评分标准[7]、FLIC（functional living index cancer scale,FLIC）量表[8]进行生活质量评价，其中KPS 评分，0～100分；FLIC 量表22 个条目，每条1～7 分，在医护人员指导下评估，得分越高提示生活质量越好。（3）观察与记录患者治疗时发生的不良反应，治疗过程定期对患者进行心、肝、肾以及血常规检查，比较患者治疗后的不良事件发生率，不良反应包括血液学不良反应如血小板减少、中性粒细胞减少，以及其他不良反应如手足综合征、心脏毒性等。（4）临床疗效根据2014年lugano 会议修订标准[9]对临床疗效进行评价，完全缓解（complete response,CR）：影像学检测无淋巴结外病变，靶病灶最长径≤1.5 cm，5PS 评分1～3 分，无器官增大和新病灶；部分缓解（partial response,PR）：病灶面积减少≥50%，不可测量病灶无增大，脾脏超过正常部分缩小≥50%，5PS 评分4～5 分，病灶摄取量较基线有所下降；稳定（stable disease,SD）：病灶面积减少＜50%，不符合PD 标准，5PS 评分4～5分，病灶摄取量较基线无明显增高；进展（progressive disease,PD）：靶病灶最长径＞1.5 cm，或新病灶出现，5PS 评分4～分，发现新的符合淋巴瘤的摄取病灶。有效率=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%。随访过门诊方式进行，频率为1 个月随访1 次，全部PTCL 患者定期随访至2020年9月或至病情有进展时截止。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料以例和百分率表示，采用2检验。生存率的计算以及生存曲线的绘制及描述采用Kaplan-Meier 法，采用Log-rank 检验进行比较＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者临床疗效比较 结果显示，PLD 组患者临床有效率为59.04%，高于多柔比星组的40.00%（＜0.05）。见表1。

表1 2 组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 2 组患者生活质量比较 结果显示，2 组患者治疗前KPS 评分、FLIC 评分比较，差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后2 组患者的KPS 评分、FLIC 评分较同组治疗前均有上升，其中PLD 组FLIC 评分高于多柔比星组（＜0.05）；然而2 组KPS 评分比较，差异无统计学意义（＞0.05）。见表2。

表2 2 组患者生活质量比较（±s）

表2 2 组患者生活质量比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*＜0.05。

组别 FLIC 量表(分)治疗前 治疗后KPS 评分(分)治疗前 治疗后多柔比星组（n=45）PLD 组（n=83）images/BZ_31_242_2524_265_2547.png80.74±9.26 82.10±10.31 0.738 0.462 88.89±10.64*92.42±11.53*1.698 0.092 105.38±11.63 107.21±12.04 0.831 0.408 125.64±13.15*131.85±15.20*2.311 0.023

2.3 2 组患者远期疗效比较 随访截止至2020年9月，2 组均未出现失访患者。结果显示，PLD 组患者的1年生存率为38.55%，PFS 为8.60 个月，均高于多柔比星组患者的21.74%和6.03 个月，差异有统计学意义（2=8.261，=0.004）。见图1。

图1 2 组患者1年生存率比较

2.4 2 组患者不良反应比较 结果显示，治疗期间2 组较高发的是血液系统不良反应，其中PLD 组发生血小板减少3 例，粒细胞减少3 例，手足综合征2 例，心脏毒性2 例，多柔比星组发生血小板减少3 例，粒细胞减少1 例，手足综合征2 例，心脏毒性7 例，PLD组不良反应发生率12.05%，低于多柔比星组的28.89%（＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

PTCL 病理亚型多，异质性较强，且不同病理亚型的临床特点与预后差异较大。近些年关于老年PTCL的治疗进展较缓慢，缺乏有效统一的治疗方案。临床治疗PTCL 多选择蒽环类的用药方案，然而预后较差，但是其他方案也未能取得更好的疗效，因而蒽环类药物的治疗方式仍是目前的常用方案[10-11]。PLD 由于外层脂质体包裹，可减少对心脏的毒副作用，有研究表明[12]，含PLD 方案治疗B 细胞淋巴瘤时可替换多柔比星，且具有较好的疗效。因而，本研究观察含PLD方案治疗老年PTCL 的效果，为老年PTCL 的用药方案提供较新的思路。

近年来有研究表明[13]，原发性中枢神经系统的PTCL 患者，临床症状表现为不同程度的四肢乏力、无法行走以及烦躁不安等，严重影响患者的日常生活。国外也有报道表明[14]，皮肤PTCL 对患者的生活质量有较大的影响，同时也与患者的身体、心理和经济负担有关。而本次研究对老年PTCL 患者生活质量结果的分析中，发现接受治疗后2 组患者KPS 评分、FLIC量表评分均较治疗前有升高，并且PLD 组的FLIC 量表评分高于多柔比星组，提示PLD 组的患者生活质量改善程度更好。但是2 组的KPS 评分比较，差异无统计学意义。原因可能是多柔比星组的纳入样本量偏少，出现统计结果的偏倚。

李佳等[15]的研究表明，含PLD 方案治疗老年弥漫大B 细胞淋巴瘤，1年生存率要明显优于传统RCHOP 方案。而本研究结果发现，PLD 组患者术后1年生存率高于多柔比星组，与研究报道基本保持一致，提示含PLD 的R-CHOP 方案近期生存率较高。但是仲凯励[16]在对PTCL 患者的Meta 分析表明，含PLD的R-CHOP 方案治疗低IPI 评分患者，仍存在复发率高、2年生存率较低的问题，推测可能是PTCL 病理亚型复杂，患者存在个体化差异，含PLD 方案对于老年PTCL 患者生存率的改善问题，相关报道研究较少，目前仍亟待深入研究。另外本研究发现，PLD 组患者的临床疗效明显优于多柔比星组，表明含PLD 的R-CHOP 方案疗效更好，有临床实践显示[17]，含PLD方案在侵袭性PTCL 治疗中疗效较好，原因推测是多柔比星经PLD 的修饰，一方面使得亲水性加强，延长药物体内作用时间，并且药物经包裹后可定向释放到指定位置，提高药物的靶向性和浓度，良好地实现靶向治疗，并达到增强疗效的作用；同时患者表现可耐受，不良反应主要以血液学不良反应为主，心脏毒性反应较少。同时上文李佳等人的研究亦表明，含PLD 方案对B 细胞淋巴瘤也有不错的疗效；近来妇科肿瘤学会专家组也达成共识[18]，认为含PLD 方案能作为妇科恶性肿瘤的常用化疗药物，特别是治疗卵巢癌效果显著，这些都说明含PLD 方案在恶性肿瘤相关领域有着不错的潜力。另外本研究中，PLD 组不良反应发生率低于多柔比星组，并且心脏毒性不良反应较多柔比星组减少，与临床实践报道基本类似。说明含PLD 方案治疗老年PTCL 安全性较好，同时有效减少对心脏毒副作用。究其原因，有可能是PLD 的外层由聚乙二醇大分子包裹，避免内皮系统对其吸收，稀释了心肌组织的药物浓度，从而减少了对心肌细胞产生的毒性作用。

综上所述，含PLD 方案的R-CHOP 方案治疗老年PTCL，临床疗效较好，不良反应可耐受，为老年PTCL 临床的治疗方案提供一定的理论依据。但同时应注意到本研究样本量偏少，有待扩大样本量、延长随访时间进行深入分析。