化疗所致周围神经毒性评估和管理的证据总结

别敏娟 胡君娥 向艳华 陈红宇

化疗所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是肿瘤治疗常见的剂量限制性副反应。研究[1]表明，30%～40%肿瘤患者接受化学治疗后会出现不同程度的CIPN，CIPN的发生，可能会损伤患者的感觉神经、运动神经及自主神经，其中以感觉神经受损最为明显，表现为麻木、感觉异常、刺痛、袜子状改变；运动神经受损表现为乏力，精细运动障碍，影响患者抓握物品；自主神经受损表现为便秘、腹泻[2]。鉴于其严重的副反应，美国肿瘤护理协会于2009年指出肿瘤护理应该重点关注CIPN[3]。国外的1项研究[4]表明，有57.1%的护士认为CIPN对患者及家属而言是严重的问题，需要对患者进行评估和管理。国内研究[5]也同样表明护士缺乏CIPN相关评估和管理知识，无法有效的评估和管理，因此临床规范化管理CIPN尤为重要。美国临床肿瘤指南协会于2014年制定了CIPN指南，并于2020年进行了更新，但国内尚无CIPN临床实践指南。因此，本研究系统检索CIPN评估和管理的证据，评价证据，整合证据，旨在为CIPN的规范化管理提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

1.1.1 检索资源

计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、Up To Date、BMJ best practice、Web of Science、Cochrane Library、JBI OVID、PubMed、国际指南协作网(GIN)、英国国家卫生与临床优化研究所指南网(NICE)、安大略注册护士协会(RNAO)、美国国家综合癌症网(NCCN)、苏格兰院际指南网(SIGN)等国内外数据库公开发表的CIPN相关文献，检索时间为建库至2020年7月29日。

1.1.2 英文检索策略

(1)指南、证据总结和推荐实践的检索策略：(“peripheral neuropathy”or“CIPN”or“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”)and(“cancer”or“tumor”or“neoplasms”)and(“guideline”or MeSH terms)or“guideline”or“practice guideline”or“consensus”or“routine”or“recommendation”or“summary”or“evidence summary”or“practice recommendation”)。(2)系统评价的检索策略：(“peripheral neuropathy”or“CIPN”or“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”)and(“cancer”or“tumor”or“neoplasm”)and(“Meta-analysis”or“systematic review”or“Meta-analysis and systematic review”)。

1.1.3 中文检索策略

(1)指南、证据总结和推荐实践的检索策略：(“周围神经毒性”或“周围神经病变”或“CIPN”)和(“癌症”或“肿瘤”)和(“指南”或“临床实践指南”或“指引”或“常规”或“共识”或“推荐”)。(2)系统评价的检索策略：(“周围神经毒性”或“周围神经病变”或“CIPN”)和(“癌症”或“肿瘤”)和(“系统评价”或“Meta分析”或“Meta整合”)。

1.2 文献筛选方法

由2名研究者根据文献的纳入和排除标准分别独立筛选文献，并交叉核对，如意见不一致，则请第三者进行评价。文献的纳入标准：(1)文献类型为指南、证据总结、实践推荐、专家共识、系统评价；(2)发表类型为5年以内的中文或英文文献；(4)研究对象年龄>18岁。排除标准：(1)不能获取全文；(2)内容重复的文献；(3)文献质量评价较低，如为C级及以下的文献；(4)信息不全的指南、证据总结、推荐实践和专家共识或以上证据的摘要。

1.3 证据质量评价

指南的质量评价标准采用英国2012年更新版的《临床指南研究与评价系统》(appraisal of guidelines for research and evaluation, AGREE Ⅱ)评价[6]。系统评价的质量评价标准采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2016)对系统评价的质量评价工具[7]进行评价。本文纳入的证据总结、实践推荐、临床决策追溯原始文献并按照澳大利亚JBI循证卫生保健中心的评价工具选择相应的评价工具进行评价。专家意见和专业共识类文献的质量采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2016)对专家意见和专业共识类文章的质量评价工具进行评价。纳入的文献，指南由4名研究人员独立评价；其他类型的文献均由2名研究人员按照相应文献类型的评价标准独立完成，如意见不一致，则邀请第三方进行评价。当证据结论冲突时，遵循循证证据优先，高质量证据优先，近期发表文献优先。本研究采用JBI证据预分级及证据推荐级别系统(2014版)[8]，对最终纳入的证据的原始文献进行证据分级，并根据证据的可行性、适宜性、临床意义和有效性，确定证据的推荐级别：A级推荐(强推荐)、B级推荐(弱推荐)。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

初步检索出文献1 448篇，排除重复文献，并阅读标题和摘要后获得文献26篇，阅读全文后排除研究类型不符1篇，内容重复8篇，主题不符7篇，语言不符1篇，最终纳入文献9篇，包括临床实践指南1篇[9]，专家共识1篇[10]，系统评价4篇[11-14]，证据总结1篇[15]，临床决策[16]及实践推荐1篇[17]。

2.2 文献质量评价结果

2.2.1 指南的质量评价结果

本研究纳1篇指南[9]的评价由4名研究人员独立进行。见表1。

表1 指南的质量评价结果

2.2.2 专家共识的质量评价结果

本研究纳入1篇专家共识[10]，其质量评价结果除“观点是否来源于该领域有影响力的专家？”条目的评价为“不清楚”外，其余各条目均为“是”。因此予以纳入该文献。

2.2.3 系统评价的质量评价结果

本研究共纳入4篇系统评价[11-14]，质量评价结果见表2。

表2 系统评价的质量评价结果

2.2.4 证据总结的质量评价结果

本研究评价的证据总结[15]来自于JBI，采用追溯原始文献并对原始文献进行质量评价，追溯的原始文献为2篇专家共识[18-19]类文献，评价结果除“所提出的观点是否以研究相关的人群利益为中心?”及条目“观点是否来源于该领域有影响力的专家？”条目评价为“不清楚”外，其余条目均评价为“是”。予以纳入。

2.2.5 临床决策的质量评价结果

本研究评价临床决策[16]采用追溯原始文献的方法进行质量评价，临床决策共追溯原始文献6篇，其中1篇[20]为病例对照研究，1篇[21]为专家共识，4篇[22-25]为随机对照试验研究，具体评价结果如下。

2.2.5.1 病例对照研究的质量评价

本研究评价的病例对照研究来源于临床决策[16]引用的原始文献[20]，条目“是否采用标准、有效、可信的方法测评暴露因素”评价为“不清楚”，条目“是否考虑了混杂因素”及条目“是否采取措施控制了混杂因素”评价为“否”，其余条目均评价为“是”。予以纳入。

2.2.5.2 专家共识的质量评价

临床决策[16]引用的原始文献为专家共识你[21]，除“观点是否来源于该领域有影响力的专家？”条目评价为“不清楚”外，其余条目均为“是”。予以纳入。

2.2.5.3 随机对照试验研究质量评价

本研究纳入的临床决策[16]追溯的原始文献为4篇[22-25]随机对照试验，评价结果见表3。

表3 随机对照试验文献质量评价结果

2.2.6 实践推荐的质量评价

本研究评价的实践推荐[17]来自于JBI，按照专家意见类文献进行质量评价，评价结果除“观点是否来源于该领域有影响力的专家？”条目评价为“不清楚”外，其余各条目均为“是”。证据质量较好，予以纳入。

2.3 证据汇总结果

从纳入的9篇文献中共总结24条证据，包括评估与计划、多学科合作、健康教育、非药物管理、药物管理5个维度。见表4。

表4 CIPN评估和管理的最佳证据汇总

3 讨论

3.1 推荐意见分析

本研究共纳入文献9篇，汇总了24条最佳证据，包括评估与计划、多学科合作、健康教育、药物治疗及非药物治疗5个方面。证据显示，早期评估CIPN并采取适当的干预措施，能有效延缓症状、减轻患者不舒适症状及睡眠障碍。同时，国内专家[10]认为，化疗药物还容易导致患者跌倒频发，故应教育患者发现早期周围神经病变的方法以避免因感觉缺失、味知觉减退、感觉性共济失调引起摔伤。研究[26-27]表明，中药外洗、运动锻炼、针灸在防治CIPN方面显示出一定的疗效。季漪等[13]的系统评价纳入25篇中文文献，均表明中药外洗可有效降低CIPN的发生率，但纳入的研究普遍存在方法学不严谨，缺乏多中心、大样本的高质量原始研究；通过不同角度的探索，研究发现运动锻炼在防治CIPN方面也显示出一定的效果。美国肿瘤协会不推荐任何药物用于预防CIPN，包括维生素E、文拉法辛等[28]，但对于已发展为慢性CIPN的患者，推荐使用度洛西丁；另外，肿瘤协会推荐CIPN患者使用含有巴氯芬、盐酸阿米替林和氯胺酮的复合外用凝胶。鉴于CIPN目前缺乏有效的应对，因此肿瘤协会认为临床医生应根据患者的具体情况合理选用药物的治疗方式。

3.2 启示

本研究通过文献回顾，发现国内外肿瘤患者在干预化疗所致周围神经毒性时，方式不太一样，国外化疗所致周围神经毒性患者多采取有氧运动与抗阻运动相结合的方式，选择跑步、有氧操、功率自行车、弹力带等运动，而国内尚未发现干预化疗所致周围神经毒性的运动锻炼方案，不过有研究[5]显示，患者常采用散步的方式来缓解化疗所致周围神经毒性的症状。由于国内外文化及理念的差异，国外研究需本土化并进行部分的转化，方可在临床进行变革。值得注意的是，国外化疗所致周围神经毒性原始研究质量较高，在方法学上，对我们仍具有借鉴意义，因此，我们可借鉴国外高质量研究的研究设计方法，将锻炼方式调整为我国患者愿意接受的方式，在临床进行验证。此外,中药浴足[27]及针灸疗法[5]在我国引用历史较久，且大部分研究在临床都进行了实证研究，并显示出良好的效果。因此，可借鉴国外证据，并保留国内传统中医疗法，更好的应用于我国化疗所致周围神经毒性患者的循证护理。

最佳证据的转化和应用可提高护士的相关知识，改善患者临床结局，也有利于临床护理质量管理的提升[28]。目前,国内外化疗所致周围神经毒性原始研究及指南不断更新，但临床并未广泛应用。因此,有必要将现有的证据进行提炼、转化，开展本土化研究，构建化疗所致周围神经毒性循证护理方案。另外，在证据转化和应用时应注意灵活性，应取得机构管理者的支持、并同时考虑临床情境、患者的意愿和专家判断等，充分考虑证据的可行性及适用性，确保证据在临床能够有效开展。本课题小组后期将构建肿瘤患者化疗所致周围神经毒性的循证护理方案，并在临床应用，以期降低化疗所致周围神经毒性的发生率，提高患者的生活质量。

3.3 局限性

虽然化疗所致周围神经毒性证据较为全面，但在化疗所致周围神经毒性非药物干预层面方面的证据内容较为模糊，不具体，如证据指出运动锻炼可一定程度降低化疗所致周围神经毒性的发生率，但并未推荐具体的锻炼方式；证据也指出针灸可改善CIPN症状，也并未推荐具体的针灸名称、方式、频率。该方面证据内容的不具体可能是由于当前相关原始研究的质量和数量较为局限。因此，有必要开展高质量的原始研究来丰富证据，为临床实践提供更具体、更完善的指导。