外周血NLR、PLR、SII在甲状腺结节中的诊断价值

房忠卫 周宪伟 曹志强 宋艳芳 任更朴

聊城市第二人民医院1.检验科，2.病理科，山东聊城 252600

甲状腺结节是最常见的内分泌系统疾病［1］，发病较隐匿，患者一般在健康查体或已发生淋巴结转移时才发现。按结节性质常分为良性结节和恶性结节，其中恶性结节约占5%～10%，会对患者的生命造成威胁。目前对于结节性质的诊断还局限于细针穿刺和手术，但患者承受的创伤及精神压力较大，如何能寻求一种创伤小、准确度高且患者普遍接受的方法成为了临床急需解决的问题。研究显示中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板和淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）以及系统性免疫性炎症指数（systemic immuneinflammation index，SII）是基于中性粒细胞、淋巴细胞和血小板数量的系统性炎症生物标记，与机体免疫应答反应密切相关［2-4］，在甲状腺癌［5］、急性冠脉综合征、2型糖尿病以及肿瘤的发病和预后中的作用受到越来越多的关注［6-8］。但目前国内外关于该三项指标与健康人群同甲状腺良、恶性结节关系的研究较少，且都是小样本的研究［9-10］，因此本研究着力于大样本，对NLR、PLR、和SII在健康人群，甲状腺良、恶性结节中的诊断价值进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017 年 1 月至 2019 年 10 月期间聊城市第二人民医院收治的经手术治疗且经病理诊断的甲状腺结节患者457例。

1.1.1 入组标准 （1）在聊城市第二人民医院住院，首次由两腺外科医师实施甲状腺切除手术；（2）术后经聊城市第二人民医院病理科对患者病理组织学诊断证实为甲状腺良性肿瘤或甲状腺癌者；（3）术前患者无感冒或其他可能影响中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞以及血小板计数的疾病；（4）术前患者未行放疗、化疗及131I治疗。

1.1.2 排除标准 （1）患者2个月内使用影响中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞以及血小板计数的药物；（2）合并感冒、肝炎、其他恶性肿瘤及其他可能影响炎性指标的感染性疾病；（3）甲状腺癌术后复发的患者或行放疗、化疗及131I治疗的患者；（4）未按医嘱进行正规治疗。

1.1.3 实验分组 457例甲状腺结节患者按结节性质分为两组，A组172例为甲状腺良性结节患者，B组285 例为甲状腺癌患者，即A 组+B 组为甲状腺结节组：另选同期健康查体人群199例为C组。A组中男23例，女149例，平均年龄（50.03±13.10）岁；B组男56例，女229例，平均年龄（48.75±12.39）岁；C组男40例，女159例，平均年龄（51.29±14.05）岁。

1.2 仪器与试剂

血细胞分析采用日本sysmexXE5000 全自动血细胞分析仪；病理诊断采用日本奥林巴斯BX43 显微镜；试剂采用日本希森美原装配套进口试剂（A063）。

1.3 方法

患者于术前3天内晨起空腹状态下由护理人员采集外周静脉血，送至实验室，实验室技术人员准确记录时间并编号，按照《全国临床检验操作规程（第3 版）》要求排除黄疸、凝集、脂血及溶血标本，1 h内完成sysmexXE5000全自动血细胞分析仪的检测，并计算NLR 值（NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）、PLR 值（PLR = 血小板计数/淋巴细胞计数）以及SII值（SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数），记录检验结果。甲状腺组织由两腺外科医生在手术过程中取材，病理诊断均由病理科高年资诊断专家进行。

1.4 统计学分析

采用SPSS22.0软件进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差（）表示，三组间比较采用方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，对两组间差异有统计学意义的指标采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析其诊断效能，并计算出良性结节组与健康人群组（A 组vs C 组），良性结节与恶性结节组（A 组vs B组）以及甲状腺结节组与健康人群组［（A+B）组vs C组］鉴别的最佳cut-off值，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 一般基础资料

性别、年龄在三组中比较，差异无统计学意义。NLR、PLR、SII 三项指标在健康人群组最低，良性结节组最高，恶性结节组居中，差异具有统计学意义（P ＜0.05）；三组数据两两比较，除PLR 和SII 在良恶性结节组（A 组vs B 组）比较中差异无统计学意义外，三项指标（NLR、PLR、SII）在其他三组两两比较中，差异均具有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 基础资料

2.2 NLR、PLR、SII 在良性结节组与健康人群组 （A组vs C组）鉴别诊断中，根据三项指标绘制ROC曲线（图1），三项指标曲线下面积（area under curve，AUC）分别为 0.738、0.782、0.756，95%CI分别为（0.687～0.788）、（0.735～0.829）、（0.707～0.806），P值均小于0.01。分析ROC曲线可知，当约登指数为最大值时，得到三者鉴别良性结节与健康人群的最佳cut-off值分别为2.065、145.56、443.03；鉴别良性结节与健康人群的灵敏度分别为85.9%、92.5%、81.9%，特异度分别为49.4%、51.7%、60.5%。见表2。

表2 NLR、PLR、SII在最大约登指数时对鉴别健康人群和良性甲状腺结节的诊断效度

图1 NLR、PLR、SII鉴别健康人群与良性甲状腺结节病人的ROC曲线

2.3 NLR、PLR、SII 在鉴别良恶性结节中根据三项指标绘制ROC 曲线，如图2 所示，三项指标AUC 分别为 0.553、0.532、0.535，95%CI分别为（0.497～0.608）、（0.477～0.588）、（0.479～0.59），仅 NLR 的P值小于0.05。分析ROC 曲线可知，当约登指数为最大值时，得到三者鉴别良恶性结节最佳cut-off 值分别为2.99、159.25、715.78，灵敏度分别为27.3%、43.6%、25.9%，特异度分别为85.6%、69.5%、83.2%。见表3。

图2 NLR、PLR、SII在最大约登指数对鉴别良恶性甲状腺结节诊断效度

表3 NLR、PLR、SII在最大约登指数时对鉴别良性、恶性甲状腺结节的诊断效度

2.4 NLR、PLR、SII在鉴别甲状腺结节组与健康人群时，根据三项指标绘制ROC曲线，如图3所示，三项指标AUC分别为0.722、0.799、0.748，95%CI分别为（0.681～0.763）、（0.743～0.815）、（0.709～0.788），P值均小于0.01。分析ROC曲线可知，当约登指数为最大值时，得到三者鉴别结节与健康人群的最佳cut-off值分别为1.725、127.64、385.975，灵敏度分别为70.4%、81.9%、74.1%，特异度分别为62.1%、60%、67.4%。见表4。

表4 NLR、PLR、SII在最大约登指数时对鉴别健康人群和甲状腺结节的诊断效度

图3 NLR、PLR、SII对健康人群与甲状腺结节患者鉴别诊断效能ROC曲线

3 讨 论

甲状腺结节是最常见的内分泌肿瘤疾病，女性较男性多见，在普通人群中，60 岁时发病率高达50%［11］。调查显示，2013年甲状腺癌世标发病率为7.67/10万，并且以每年20%的速度持续增长，全国甲状腺癌的世标死亡率为0.32/10 万，并且以每年1.4%的速度上升［12-13］。超声检查以其无创、方便快捷且费用易于接受等优点已成为甲状腺结节良恶性鉴别的首要检查方法，但因其易受到操作者手法、判别能力、仪器配置高低以及粗大钙化伪影影响，易造成漏诊。细针穿刺在甲状腺结节病变诊断方面，确诊正确率在90%以上，但该操作的缺点为有创操作，存在各种风险、各地区医疗水平有差异，准确穿刺成功率低、病人接受较困难等。寻找更为简单快捷、病人易于接受且诊断率高的检测手段成为目前需要解决的问题，“炎症”“基因组不稳定和突变”被认为是促进肿瘤发生与发展的病理生理学基础［14］。外周血 NLR 和 PLR 作为全身炎症反应的观察指标，可用来评估并监测机体抗肿瘤和促肿瘤免疫之间的动态平衡［15］。

本研究结果显示，NLR、PLR、SII在鉴别健康人群与甲状腺结节人群中意义较为显著，但对于良恶性结节组鉴别的意义不是太明显，并且三项指标在三组中的整体水平良性结节组明显高于恶性结节组，这与多项研究［10，16-17］不相符，考虑主要是因为NLR、PLR、SII均与淋巴细胞有关，淋巴细胞是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，在杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤的增殖与转移方面发挥重要作用，从甲状腺结节发展为肿瘤是一个量变到质变的过程，淋巴细胞在该过程中从初期发挥杀伤作用到后期不能对肿瘤抗原识别和应答，会出现增高到平稳（相对减少）的一个过程，而本院甲状腺科以及病理科细针穿刺是当地的医疗特色，很多病人都是在疾病初期就通过细针穿刺而得到诊断，以最快的速度完成了甲状腺的手术，故可能有很多病人正处于量变到质变的过程，在外周血指标中还没完全表现出来。另外也可能与研究人群的数量有关，在很多研究中仅采用40～60例的良性结节或恶性结节患者作为研究对象，而本次研究采取大样本量分析，其中良性结节组172例，恶性结节组285例，且严格按照入组标准进行筛选，故此次发现有可能会对后续的研究提供数据的支持。

外周血NLR作为全身炎性反应的标志之一，是由中性粒细胞和淋巴细胞两项指标来测算出来的，研究显示其不仅在癌症的发展及预后发挥着重要作用，更作为一项独立的危险因素影响着肺癌、乳腺癌、肾上腺癌的预后［18］。目前已被证明中性粒细胞持续活化分泌的血管内皮生长因子可促进肿瘤血管生成和肿瘤的转移，而淋巴细胞可抑制上述变化。本研究中NLR在鉴别健康人群与良性结节，良性结节与恶性结节以及健康人群与甲状腺结节人群的最佳截断值分别为2.065、2.99、1.725。在鉴别健康人群与良性结节人群以及健康人群与结节人群中具有较高的灵敏度（85.9%vs 70.4%），在阴性排除中具有较高的价值，而在鉴别良性结节与恶性结节中具有较高的特异性（85.6%），在确诊良恶性结节中具有较高的价值。

PLR 作为反应机体炎症的又一指标，已经被发现与乳腺癌、肺癌、食管癌等实体恶性肿瘤的预后具有相关性［19-20］。已有相关研究显示，血小板参与癌症的发生和转移主要通过两个途径，一是分泌各种因子促使肿瘤新血管的生成，二是降低自然杀伤细胞对肿瘤细胞的特异性清除能力［21-22］。该项反应同时在甲状腺结节的发生发展中也发挥着作用。本研究中PLR 在鉴别健康人群与良性结节组以及健康人群与甲状腺结节组中的敏感度分别为92.5%和81.9%，在鉴别良恶性结节中效果不佳，灵敏度仅为43.6%，特异度仅为69.5%。因此PLR可以用来筛查健康人群与良性甲状腺结节患者以及健康人群与甲状腺结节患者。

SII是血小板、中性粒细胞以及淋巴细胞衍生的指数，主要意义与中性粒细胞以及淋巴细胞的意义几乎相同。SII 的增高，常见于血小板计数、中性粒细胞计数增高或者淋巴细胞计数降低，往往提示肿瘤的预后不佳。该指标作为术前较容易获得的指标，操作简便、经济，且能为临床医生提供疾病判断方向参考。本研究中SII在鉴别健康人群与良性结节人群以及健康人群与结节人群中具有较高的灵敏度（81.9%vs 74.1%），而在鉴别良恶性结节中具有较高的特异性（83.2%）。

综上所述，NLR、PLR、SII 检测对健康人群与良性结节以及健康人群与甲状腺结节具有一定的鉴别价值，对良性结节与恶性结节的鉴别意义不明显。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突