因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移的疗效及安全性

秦保东，刘 俊，何 夕，柳 珂，吴 颖，焦晓栋，臧远胜

(上海长征医院肿瘤科，上海 200072)

骨转移是晚期恶性肿瘤常见的转移部位之一，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌等瘤种发生骨转移的风险较高，实体瘤骨转移通常是多发转移，且多数骨转移部位发生在中轴骨，如脊柱、骨盆，显著降低了患者生活质量、缩短患者生存时间[1-2]。恶性骨转移的治疗策略主要包括全身抗肿瘤治疗与局部治疗，局部治疗包括手术、放疗、核素治疗、骨水泥介入以及双膦酸盐类药物治疗等，其中双膦酸盐类药物是当前内科针对骨转移最常用的治疗方案，该类药物可以逆转骨溶解病变的进展、缓解骨转移引起的骨痛，降低骨转移导致的高钙血症等。因卡膦酸二钠与唑来膦酸均是第3代双膦酸盐类药物，两者在治疗恶性肿瘤骨转移中是否存在差异，当前还不是十分清楚，本研究通过回顾分析单中心接受因卡膦酸二钠与唑来膦酸治疗的58例患者的临床资料，对比评价两者在缓解骨转移临床症状以及不良反应间差异。

1 资料与方法

1.1 病例选择回顾分析2016年1月至2019年12月就诊于上海长征医院肿瘤科且经病理组织或细胞学检查确诊伴有骨转移的恶性肿瘤患者。纳入标准：患者需经PET-CT、骨扫描、CT、MRI等影像学评估确诊为恶性肿瘤骨转移且转移病灶为溶骨性改变；肾功能包括肌酐、尿素氮、肾小球滤过率均正常；年龄18～75岁；接受因卡膦酸二钠或唑来膦酸治疗。

1.2 分组按抗骨转移治疗方案不同分为2组：一组接受因卡膦酸二钠治疗，具体剂量为因卡膦酸二钠5 mg(≥65岁)或10 mg(<65岁)静滴,每3～4周1次；另一组接受唑来膦酸治疗，具体剂量为唑来膦酸4 mg静滴,每3～4周1次。

1.3 骨转移疗效及不良反应评价按WHO癌痛分级标准评估骨转移疼痛级别。0级：无痛 (VAS视觉模拟评分法0分)，Ⅰ级：轻度疼痛，可以忍受，不影响正常生活与睡眠 (视觉模拟评分法1～3分);Ⅱ级：中度疼痛，已影响正常生活与睡眠，需要止痛药物治疗(视觉模拟评分法4～6分);Ⅲ级：重度疼痛(视觉模拟评分法7～10分)，严重影响生活与睡眠，需要使用强效止痛药物治疗。骨转移疼痛治疗疗效评估：显效：疼痛程度减轻2级或以上；有效：疼痛程度减轻1级；无效：疼痛程度疾病程度不变或加重。治疗有效率为显效与有效患者的比例。活动能力分级：0级：活动自如：Ⅰ级：活动轻度受限;Ⅱ级：活动明显受限;Ⅲ级：活动完全受限。活动能力改善疗效评定为:显效：活动能力改善2级或以上;有效：活动能力改善1级;无效：活动能力未改善或减弱。因卡膦酸二钠或唑来膦酸治疗治疗不良反应主要评估治疗后发热、肌痛、恶心呕吐、乏力、纳差等发生率。

1.4 统计学处理采用SPSS 23.0处理数据，计数资料采用百分数表示,比较用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者临床特征本研究共纳入58例恶性肿瘤骨转移患者，其中肺癌36例、乳腺癌13例、肾透明细胞癌3例、前列腺癌2列、胃癌3例、胰腺神经内分泌癌1例。其中32例接受因卡膦酸二钠治疗，26例接受唑来膦酸治疗。

2.2 治疗骨转移疗效在骨痛缓解方面，因卡膦酸二钠治疗组显效8例，有效14例，无效10例，总有效率为68.8%；唑来膦酸治疗组显效6例，有效11例，无效9例，总有效率为65.4%。在活动能力改善方面，因卡膦酸二钠治疗组显效3例，有效13例，无效16例，总有效率为50.0%；唑来膦酸治疗组显效2例，有效10例，无效14例，总有效率为46.1%。2组比较差异，差异均无统计学意义(χ2=0.080，P=0.961；χ2=0.105，P=0.949)。见表1。

表1 因卡膦酸二钠与唑来膦酸治疗骨转移的疗效对比

2.3 治疗相关不良反应所有58例患者经因卡膦酸二钠或唑来膦酸治疗后血常规、肝肾功能以及血清钙、磷水平较治疗前均无明显变化。因卡膦酸二钠或唑来膦酸治疗后不良反应主要表现为发热(3/32和8/26；χ2=2.880，P=0.089)、乏力(8/32和8/26；χ2=0.135，P=0.713)、肌痛(4/32和9/26；χ2=2.530，P=0.111)、纳差(3/32和6/26；χ2=1.489，P=0.222)，无恶心呕吐发生，多数患者上述不良反应出现在治疗后2～3 d，对症处理后均可完全缓解。

3 讨论

骨转移的发生、发展是一个多步骤的过程，早期少量肿瘤细胞被释放并逃避免疫系统，脱离原发病灶进入血液，随后肿瘤细胞开始浸润骨髓微环境，一部分细胞开始适应局部环境并生长，而另一部分肿瘤细胞在与骨髓环境的相互作用下可能会进入休眠状态。休眠细胞可能在任何时候被重新激活，开始分裂，并促进微转移的形成。恶性肿瘤细胞到达骨髓腔内能够产生黏附分子，结合至骨小梁与骨基质中，同时转移后的肿瘤细胞能够进一步增殖并通过产生骨吸收因子活化破骨细胞，导致溶骨性骨转移[3]。破骨细胞是恶性肿瘤骨转移过程中最重要的作用细胞，而 RANKL-RANK-OPG调节轴是调控破骨细胞活化的主要机制。针对这一信号通路的抗RANK抗体地诺单抗也被批准用于恶性肿瘤骨转移中，地诺单抗是首个获批的特异性靶向 RANK 配体的单克隆抗体，其可特异性靶向作用于RANKL,抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度[4-5]。

除了地诺单抗外，双膦酸盐类药物也是当前临床上针对骨转移最常见的治疗药物。双膦酸盐类药主要通过抑制骨矿化或骨吸收机制，抑制破骨细胞活化，从而减轻恶性肿瘤骨转移所致骨质破坏，缓解骨转移临床症状[6]。因卡膦酸二钠与唑来膦酸均作为最新一代双膦酸盐类药物，既往研究[7]证实两者均能够有效地改善恶性肿瘤骨转移临床症状。Corey等[8]发现唑来膦酸能够在体外显著抑制前列腺癌细胞增殖导致G1细胞周期阻滞，同时可抑制前列腺癌骨转移中破骨细胞活性以及溶骨现象。临床研究结果显示唑来膦酸能够显著减少前列腺癌患者骨相关事件发生，延长前列腺癌患者无骨相关事件生存时间[9]。因卡膦酸二钠是新一代双膦酸盐类药物，体外试验显示其抗骨吸收能力是氯屈膦酸的1 000倍，帕米膦酸的100倍[10]。体外细胞机制研究发现因卡膦酸二钠可通过多个生物学机制参与抑制骨破坏及骨溶解，如因卡膦酸二钠可与骨基质结合直接抑制骨溶解吸收，或通过改变破骨细胞形态阻止破骨细胞前体细胞黏附于骨细胞，同样因卡膦酸二钠还可以诱导破骨细胞凋亡、抑制破骨细胞分化与增殖[11]。动物体内实验发现因卡膦酸二钠能够降低破骨细胞数量改善骨吸收[12]。氨肽酶N是前列腺癌恶性肿瘤侵袭转移过程中的重要分子之一，细胞实验显示因卡膦酸二钠能够显著下调氨肽酶N mRNA及蛋白表达水平，进而参与抑制前列腺癌细胞转移[13]。

既往开展了多项研究评估因卡膦酸二钠治疗骨转移的疗效与不良反应。王琳等[14]评估了因卡膦酸二钠与帕米膦酸在缓解骨转移临床症状方面的差异，结果证实因卡膦酸二钠与帕米膦酸均可有效缓解骨转移所致骨疼，其中因卡膦酸二钠治疗有效率可达52.2%，但与帕米膦酸组比较差异无统计学意义[14]。冯宇[10]开展的研究同样进一步证实因卡膦酸二钠在改善骨痛、提高活动能力等方面与帕米膦酸二钠相似，但接受因卡膦酸二钠治疗患者的不良反应发生率有降低趋势。我们的研究回顾了单中心使用因卡膦酸二钠与唑来膦酸治疗骨转移的患者，与既往研究结果相一致，因卡膦酸二钠治疗骨转移疗效与唑来膦酸相似，但因卡磷酸二钠临床不良反应更低。如本研究所示，因卡膦酸二钠与唑来膦酸最常见的不良反应包括发热、肌痛、乏力等，这些不良反应往往较轻，多数在用药后2～3 d出现，且能自行缓解或经对症处理后缓解。但唑来膦酸除了导致上述不良反应外，最严重的不良反应包括肾衰竭与下颌骨坏死，临床上使用唑来膦酸的剂量需参考患者肌酐清除率进行相应调整，同时下颌骨坏死也是唑来膦酸长期使用的最严重不良反应[15]。与唑来膦酸相比，因卡膦酸二钠治疗骨转移的优势在于不良反应较轻，且在肾功能不全的患者中也可以使用。

总之，本研究评估了因卡膦酸二钠与唑来膦酸治疗骨转移疗效与不良反应，结果显示两者在骨痛缓解、活动能力改善方面无明显差异，但因卡膦酸二钠治疗的不良反应较唑来膦酸有减轻趋趋。