重组人促红细胞生成素联合蔗糖铁治疗肿瘤相关性贫血的临床疗效

闫春梅，白忠旭

(1.中国人民解放军联勤保障部队第988医院肿瘤血液科，河南 郑州 450007; 2.郑州市第二人民医院骨科，河南 郑州 450006)

肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia,CRA)是肿瘤在发生、发展和临床治疗的过程中伴随的常见并发症之一，肿瘤治疗前其发病率约为30%～50%，患者接受肿瘤治疗后其发病率可达70%～90%[1,2]。如果不及时治疗，可引发重要脏器功能受损甚至衰竭，降低患者生活质量，影响治疗效果和预后，加剧患者疾病进展，使肿瘤患者总体死亡风险增加约65%[3]。迄今为止，其临床发病机制仍未完全阐明。该病临床治疗常采用输注红细胞和补充铁剂治疗，输注红细胞能快速改变贫血状态，但疗效维持时间短，且存在很大的输血风险，对患者生活质量无提高，补充铁剂治疗常采取口服铁剂的方法[4]，但铁制剂口服液易受到饮食干扰，易出现消化道症状，同时治疗周期长，导致患者依从性差，治疗效果难以保证。蔗糖铁是目前临床应用广泛、安全的静脉给药铁制剂，其起效快，能快速为血红蛋白(hemoglobin,Hb)合成提供原料[5]。重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)与位于红系祖细胞表面特殊受体即红细胞生成素受体相结合，促进骨髓内红系造血祖细胞定向增殖分化为红系母细胞，使机体红细胞生成、释放，达到改善贫血的目的[6]。为此，通过回顾性病例对照研究，我们比较使用单用蔗糖铁和rhEPO联合蔗糖铁治疗CRA的效果，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料纳入标准：符合CRA诊断标准；患者同意治疗方案并积极配合者。排除标准：对rhEPO和蔗糖铁过敏者；合并血液系统重大疾病者；恶性肿瘤以外的其他因素所致贫血者；入组前1个月有输血史者；应用其他抗贫血药物治疗者及依从性差，不能完成规定疗程者。

按纳入标准选取2017 年 6月至2018 年6月在我院治疗的36例CRA 患者。将36例患者随机分为2组，即蔗糖铁组与rhEPO组，每组18 例。蔗糖铁组患者中男8例、女10例，年龄17～83(61.22±3.66)岁；观察组患者中男6例、女12例，年龄16～81(61.36±3.75)岁2组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法蔗糖铁组：将200 mg蔗糖铁注射液加入质量分数0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，隔日1次；rhEPO组：在蔗糖铁组治疗的基础上，给予rhEPO组患者rhEPO，采用皮下注射的方式给药，每次6 000 IU，隔天注射1次。2组患者共治疗2周。

1.3 观察指标记录2组患者治疗前及治疗后2周的Hb、红细胞压积(hematocrit,Hct)、网织红细胞(reticulocyte,Ret)的变化情况。根据患者检测结果，将治疗效果分为显效、 有效和无效，以显效+有效计算总有效率。显效：临床症状消失或明显改善，Hb较治疗前升高明或恢复至正常水平；有效：Hb较治疗前有升高，患者临床症状未完全改善；无效：血液指标无明显改变，且患者临床症状无明显变化。观察2组患者最常见不良反应的发生率(恶心、皮疹及轻度肝功能异常)。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较rhEPO组总有效率为94.44%，高于蔗糖铁组的72.22%差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 n(%)

2.2 2组患者Hb、Hct、Ret水平比较2组患者治疗前Hb、Hct、Ret水平比较差异均有统计学意义(t=0.237,P=0.814;t=1.334,P=0.191;t=1.678,P=0.103)。蔗糖铁组和rhEPO组治疗后患者的Hb、Hct和Ret水平均明显高于治疗前，差异均有统计学意义(蔗糖铁组：t=42.848,P<0.001;t=24.674,P<0.001;t=25.796,P<0.001;rhEPO组:t=35.990,P<0.001;t=26.889,P<0.001;t=71.451,P<0.001)；治疗后rhEPO组Hb、Hct、Ret水平均明显优于蔗糖铁组，差异均有统计学意义(t=7.348,P<0.001;t=11.338,P<0.001;t=63.065,P<0.001)。见表2。

表2 2组患者Hb、Hct、Ret水平比较

2.3 2组不良反应发生率比较2组患者在治疗过程中均有不良反应发生，多为轻度，经对症治疗后均可缓解。2组不良反应总发生率蔗糖铁组为27.79%，rhEPO组为27.78%，差异无统计学意义(χ2=0.000,P=1.000)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生率比较 n(%)

3 讨论

CRA是恶性肿瘤患者临床上常见的并发症，患者内源性红细胞生成素低，患者Hb水平较高时也能出现贫血症状，红细胞生成素和Hb调节弱，贫血症状表现严重，更易出现乏力、呼吸困难、嗜睡等表现，造成患者对肿瘤治疗药物耐受性降低，影响放化疗的进行，严重影响肿瘤患者的治疗效果[7]。贫血严重危害患者身心健康，可累及机体多个系统，造成损害，累及免疫系统会造成机体免疫力下降，累及神经系统会出现神经症状，累及消化系统可出现胃肠道疾病[8-9]。目前，临床上针对CRA患者的治疗方法主要是输血、使用rhEPO和补铁制剂的应用。

补铁制剂是临床治疗贫血的传统药物，补充铁制剂的方法有口服和注射铁制剂2种方法[4]。临床上常用的口服铁制剂种类繁多，如硫酸亚铁、构椽酸铁铰及富马酸亚铁等，口服铁制剂有用药方便、经济实惠和易于被患者接受等优势。但是口服铁制剂存在起效慢、用药时间长，对于胃肠道吸收功能差或口服用药后出现强烈不良反应的，患者耐受性差，治疗效果受到严重影响，甚至会出现停药导致治疗失败的情况发生[10]，因此口服铁制剂在临床应用上受到诸多限制。注射铁制剂经静脉给药，可弥补上述缺点，更具有临床优势[11-12]。注射铁制剂有蔗糖铁、山梨醇铁和右旋糖酐铁等，与口服铁制剂比较，注射铁制剂铁吸收率高，加之其受胃肠道反应、食物等因素影响较小，蔗糖铁用药10 min左右即在体内达到血药浓度峰值，积极参与血液中红细胞的生成，对贫血能很快发挥其治疗效果[13]，且蔗糖铁其毒性低、过敏反应少，因此在临床上被广泛应用[14]。

本次研究中，采用静脉应用蔗糖铁注射液治疗缺铁性贫血，治疗后患者Hb、Hct、Ret水平均较治疗前明显升高，并且药物不良反应发生率低，原因在于蔗糖铁以离子形式存在，结构稳定，与生理状态下铁蛋白结构相似，可有效避免被肾脏清除[15]，蔗糖铁进入机体后，主要储存于肝脾的巨噬细胞，释放铁元素通过结合铁蛋白或铁转蛋白，转运至转铁蛋白受体上，使红细胞和Hb能够合成，机体铁量得到补充，从而纠正患者贫血症状。

在临床使用过程中，静脉用铁制剂也相应的存在一定的风险，例如部分患者会出现过敏反应、身体出现皮疹、机体产生氧化应激反应，严重者可出现肝肾功能损害等。临床上，对静脉用铁制剂的不良反应报告多种多样，我们从临床安全用药和对患者安全、有效角度来看，临床上在静脉应用铁制剂的过程中要加强监测，密切观察不良反应的发生，降低静脉用铁制剂的临床风险。

rhEPO又称促红素或红细胞刺激因子，是由肝脏和肾脏合成的一种内源性糖蛋白，在红细胞各生成阶段均有参与，能与红系祖细胞的表面受体结合，刺激红系祖细胞增殖与分化；提高血液中Hb水平，增加Hct数目，同时对骨髓向血液释放红细胞有促进作用，还能稳定红细胞的膜结构，对红细胞膜抗氧化酶活性也有明显的促进作用[16]。但是单独应用rhEPO治疗贫血，会增加机体对铁元素的需求，临床上主要表现为实验室检查显示血清铁低于正常水平[17]。我们认为单纯使用rhEPO治疗效果欠佳，主要原因在于铁利用障碍或是铁剂的缺乏，从而导致红细胞生成刺激物抵抗。因此，在rhEPO治疗基础上联合铁剂进行治疗往往可提高治疗效果。

现阶段，临床上关于CRA采用rhEPO联合蔗糖铁治疗的研究相对较少，本研究通过病例对照的方法观察了rhEPO联合蔗糖铁治疗CRA的临床疗效。结果显示，rhEPO联合蔗糖铁治疗CRA效果优良，治疗后患者有效率明显高于单独应用蔗糖铁，且治疗后患者Hb、Hct、Ret水平均较治疗前明显增高，并且高于单独应用蔗糖铁治疗患者。rhEPO联合蔗糖铁治疗患者总不良反应发生率与单用蔗糖铁相比未见明显差异，说明联合应用rhEPO和蔗糖铁，其治疗效果优于单独应用蔗糖铁治疗，能显著提高患者治疗总有效率，快速提高血红蛋白水平，而且不增加不良反应风险。

有临床研究[18]表明，静脉补充蔗糖铁7～10 d复查血常规，Hb可提高20～40 g/L，相当于输400～800 mL红细胞悬液。本研究结果与该研究相近，且联合rhEPO后，Hb提高更明显，我们分析可能存在如下机制：其一，肿瘤因子和机体炎症造成铁调素增高，抑制肠道对铁的吸收，蔗糖铁能有效避免这种情况，且受影响较小[19]。其二，蔗糖铁和rhEPO两者作用原理不同，联合应用可能存在相互增效的机制[20]；因此，在升高Hb水平方面和治疗贫血的临床疗效上，联合应用rhEPO和蔗糖铁，存在着叠加的治疗效果[21]。

综上所述，rhEPO联合蔗糖铁治疗CRA疗效确切，能显著提高患者Hb水平，提高患者生活质量，并且治疗过程中不良反应的发生率无明显增加。但是，作为回顾性研究，本研究纳入病例数较少，存在选择偏倚，研究结论有待扩大样本、延长随访时间进一步确认。