直肠癌根治术后复发时间影响因素分析

曹思齐，庄小云，林艺丹，黄凯利，陈水宝，戴雅兰，戴永美

(1.福建医科大学，福建 福州 350108；2. 福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350004；3. 福建省立医院肿瘤内科，福建 福州 350004)

随着人们生活习惯的不断改变，结直肠癌逐渐成为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，据有关数据统计，结直肠癌的发病率高居第3位，且近年发病率不断上升，已严重威胁到人类健康[1-2]。虽然近年外科技术不断发展，可对80%的早期肿瘤行根治性切除术，并且术后复发率低，有较好的预后表现[3]。但是对于大部分中晚期直肠癌，尽管术后结合放化疗，但复发率仍高达40%。因此我们通过回顾性分析16例福建省立医院直肠癌术后复发患者的临床病理资料，结合近年相关文献分析探讨与直肠癌根治术后复发时间的相关高危因素，在一定程度上更好指导临床制定直肠癌的手术方案以及做好术后随访。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析福建省立医院2012年11月至2017月10月收治的16例直肠癌术后复发患者，男11例，女5例，年龄40～72岁，中位年龄62.5岁，中位复发时间为21.5个月。所有患者之前均行直肠癌根治术，术前及术中均未发现远端转移。16例患者均经X线、CT、B超等影像学检查或临床病理结果确诊。

1.2 相关影响因素指标筛选通过查阅国内外相关文献选取19项相关临床影响因素进行综合分析，即性别、年龄、家族恶性肿瘤史、家族肠病史、吸烟指数、是否出血、排便习惯是否改变、治疗前原发灶T分期、治疗前肿瘤分化程度、治疗前原发灶病理类型、淋巴结转移、是否保肛、术后K-ras基因状态、术后B-raf基因状态、术后病理侵犯脉管、术后病理侵犯神经、复发症状、复发部位是否在吻合口、复发部位是否在骶前区。

1.3 统计学处理采用SPSS 19.0处理数据，以患者直肠癌复发时间作为终点事件，先对19项相关临床影响因素进行Kaplan-Meier单因素回归分析，再将有意义的变量进行多因素Cox回归分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 复发时间规律共入组16例直肠癌术后复发患者，男11例、女5例，中位年龄62.5岁,局部复发8例、远处转移8例。术后3 a内复发的病例占100.00%(16/16)，其中1 a内复发的病例占31.25%(5/16)，2 a内复发的病例占31.25%(5/16)，3 a内复发的病例占37.50%(6/16)。直肠癌术后3 a内是复发的高危时间，本组病例无3 a后复发。

2.2 单因素分析结果对可能对直肠癌患者根治术后复发时间有影响的相关临床病理因素进行Kaplan-Meier单因素回归分析。结果显示，年龄、排便习惯是否改变、治疗前肿瘤分化程度和术后K-ras基因状态与术后复发有关。见表 1。

表1 Kaplan-Meier 单因素分析结果

2.3 多因素分析结果将单因素分析中差异有统计学意义(P<0.010)的影响因素带入多因素Cox回归分析模型中进一步行多因素Cox回归分析。结果表明，性别和家族肠病史与术后复发有关。见表 2。

表2 多因素Cox回归分析

3 讨论

直肠癌术后局部复发是指在根治性手术切除以后，在原来肿瘤瘤床周围、肠周组织或系膜、区域淋巴结或肠道吻合口部位出现的与原发灶相同的病变组织[4]，主要类型有吻合口复发(包括直肠旁组织、邻近肠系膜和淋巴结)、盆腔内复发、腹壁切口种植复发、会阴部复发和周围脏器浸润。近年来，直肠癌的多学科综合治疗已迅速发展，放化疗、中西医结合、新辅助疗法等，特别是根治术的发展为直肠癌的治疗不断提供新思路，但直肠癌病死率仍居高不下，据相关调查显示，根治术后局部发生复发转移是影响患者术后生存的重要因素[5]。

Aghili等[6]研究发现，年轻患者直肠癌术后更容易出现早期复发，这说明年龄越小，其肿瘤的组织类型越差、分化程度越低，更容易发生淋巴结转移，邻近器官更易受累。本组资料单因素回归分析结果显示年龄是与复发时间相关的重要因素，但多因素回归分析结果显示年龄与复发时间无相关性，这可能是由于样本数量较少对分析结果造成影响。相关文献显示性别与局部复发有较大的关联性，特别体现在男性，这可能与男性骨盆狭小、手术操作相对困难以及术中微癌病灶易残留有关[7]；本组资料单因素回归分析结果显示年龄对术后复发时间无影响，而多因素回归分析结果显示性别是与复发时间相关的重要因素，可能与所选样本案例比较少且男女比例相差较大有关。若要进一步确认可以扩大样本量，平衡男女案例数，减少其他因素的干扰，再次研究。

肿瘤生物学特性也是直肠癌复发转移的关键因素。Kim等[8]研究结果表明直肠癌分化程度越低越容易导致局部复发。武雪亮等[9]的研究发现印戒细胞癌的复发率明显高于黏液腺癌及乳头或管状腺癌，且低、未分化癌的复发率远高于中、高分化癌，复发时间也比分化好的更早。本组单因素分析显示治疗前肿瘤分化程度与术后复发时间有相关性，但多因素回归分析显示治疗前肿瘤分化程度与术后复发时间无相关性。Bosch等[10]研究表明，淋巴管及血管侵犯均为淋巴结转移的独立危险因素。本组资料中大多数患者伴有淋巴结转移，但单因素及多因素回归分析均未显示淋巴结转移及淋巴血管侵犯与术后复发时间有相关性，主要考虑是样本数量过少，必要时可以加大样本进行分析。

流行病学研究初步明确我国直肠癌高危因素包括环境、饮用水等外部因素及家族史等可遗传因素。约有1/3的直肠癌患者具有家族史，但目前超过一半的遗传性直肠癌未找到相应的遗传相关基因。而部分肠病被认为是肠癌发生的潜在基础，肠功能发生病变，身体消化吸收排泄功能都会受到影响，人体内部发生病理变化，可能产生异常的代谢产物或诱使某些组织细胞异常增生，导致癌变的发生。本组资料单因素回归分析结果显示家族肠病史与术后复发时间无关，而多因素回归分析显示家族肠病史是与直肠癌术后复发时间相关的重要因素，这可能是由于样本数量较少对分析结果造成影响。直肠功能与排便活动密切相关，若排便习惯发生改变，直肠原有的生理规律被打乱，这可能会影响直肠的作用功能，导致病变甚至是癌变的发生。本组资料单因素显示排便习惯是否改变是与直肠癌术后复发时间相关的重要因素,但多因素Cox回归分析结果显示两者无关。

对于距肛缘4～6 cm的低位直肠癌其复发率较高，原因在于其病灶位置较深，显露不理想，容易发生浸润转移，术中不易清扫干净，或出现肿瘤细胞脱落种植；而距肛缘>6 cm的病灶位置贴近盆腔，手术中有较好的视野显露，易于操作，清扫较为彻底，因而复发率较低[9]。

综上所述，单因素分析显示，年龄、术前排便习惯是否改变、治疗前肿瘤分化程度和术后K-ras基因术总是直肠癌术后复发时间的影响因素，而多因素分析显示性别和家族肠病史和术前是否排便习惯改变为直肠癌术后与复发时间相关的危险因素。本研究的欠缺之处在于其为回顾性研究，资料的完整度和真实度不够饱满，样本数量达不到预期的要求，变量局限单一，故分析结果仅为临床诊治提供参考，如果要确定与直肠癌术后复发时间相关的独立危险因素仍需前瞻性的大样本多中心的临床对照研究。随着直肠癌治疗手段的不断发展，影响直肠癌术后复发的各种因素已成为关键，临床上应当结合肿瘤危险因素(临床病理及分子生物学特征)分层，针对术后容易复发或恢复效果差的高危人群制定相对合理的个体化治疗方案以及随访方案，降低术后复发率，提高患者的生存率和改善患者的生活质量[11]。