血清碱性磷酸酶、I型前胶原氨基端前肽与I型胶原羧基端肽β特殊序列在恶性肿瘤骨转移诊断中的应用价值

王蒙蒙，朱丽英，李晓利，任 萍，赵变峰，谢凤利

(1.河南科技大学第二附属医院肿瘤内科，河南 洛阳 471000；2.河南科技大学第二附属医院影像科，河南 洛阳 471000)

骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移部位。骨转移常可导致严重的骨骼病变，包括骨痛、高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等骨相关不良事件，严重影响生活质量，降低患者预后[1]。虽然骨转移患者的预后较差，但是如能及时发现骨转移并尽早干预，仍可在一定程度上避免骨相关不良事件的发生，从而延长患者生存时间、改善其生活质量。骨转移的诊断主要依赖骨活检和影像学检查，其有一定的局限性和滞后性，探寻更便捷的检查方法是目前临床研究的热点。近年来有研究[2-4]表明，骨代谢标志物有助于诊断和监测恶性肿瘤骨转移病情变化，是诊断骨转移病变的新方法。常用的骨代谢标志物包括Ⅰ型前胶原氨基端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰ precollagen，PINP)和Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β cross-linked C-telopeptide of type I collagen，β-CTX)。PINP是骨形成的重要特异性标志物，β-CTX是骨吸收的重要标志物，血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)作为传统的骨转移标志物在恶性肿瘤骨转移的诊断中也有重要作用[5]。本研究旨在探讨血清ALP、PINP和β-CTX在恶性肿瘤骨转移诊断中的临床价值，寻求传统的诊断方法之外的更简便可行的血清学检测方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2020年5月河南科技大学第二附属医院收治的76例晚期恶性肿瘤骨转移患者作为骨转移组。其中男44例，女32例；年龄43～78岁，中位年龄57岁；肺癌32例，消化道癌24例，乳腺癌14例，前列腺癌6例。同期选取72例无骨转移的晚期恶性肿瘤患者作为无骨转移组。2组患者基线特征如性别、年龄、肿瘤类型等比较差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。所有入组患者均经病理学确诊；确定骨转移患者均有影像学检查或经骨活检证实骨转移。骨转移组采用Soloway分级标准[6]，根据骨转移病灶数目分为3级：Ⅰ级，1～2个转移灶；Ⅱ级，3～5个转移灶；Ⅲ级，多于5个转移灶。排除以下患者：1)1 a内有外伤性骨折病史；2)合并风湿性、骨性关节炎、骨质疏松及骨代谢疾病；3)3个月内接受过激素、钙剂治疗；4)合并有其他系统恶性肿瘤。

1.2 标本收集和指标检测所有研究对象入院次日采集清晨空腹状态下末梢静脉血，采用全自动生化分析仪检测血清ALP水平，采用电化学发光法检测血清PINP和β-CTX水平。

2 结果

2.1 2组患者血清ALP、PINP、β-CTX水平比较骨转移组患者血清ALP、PINP和β-CTX水平分别为(284.19±70.40)u/L、(120.86±24.29)ng/mL、(0.89±0.62)ng/mL，均明显高于无骨转移组的(253.25±67.34)u/L、(84.63±30.98)ng/mL、(0.44±0.27)ng/mL，差异均有统计学意义(t=2.730，P=0.007；t=7.892，P<0.001；t=5.831，P<0.001)。

2.2 血清ALP、PINP、β-CTX单独或三者联合检测对恶性肿瘤骨转移的诊断价值血清ALP、PINP、β-CTX诊断恶性肿瘤骨转移的截断值分别为258.00 u/L、113.00 ng/mL、0.61 ng/mL。ALP诊断恶性肿瘤骨转移的敏感性为0.83、特异性为0.64、曲线下面积为0.67(0.58～0.76)，PINP分别为0.90、0.74、0.81(0.74～0.89)，β-CTX分别为0.76、0.78、0.78(0.70～0.86)，三者联合检测分别为0.84、0.96、0.89(0.83～0.95)。三者联合检测可提高恶性肿瘤骨转移的诊断效能。见图1。

图1 PINP、β-CTX、ALP单独及

3 讨论

骨转移是恶性肿瘤血道转移的常见部位之一，骨转移早期缺乏特异性症状，临床上容易误诊或漏诊，多因出现骨相关不良事件才进行检查确诊，极大降低患者的生活质量，缩短了其生存期，故早期诊断至关重要。目前临床上骨转移的诊断主要采取影像学检查方法，但均存在一些局限性。例如，当骨转移灶小于10 mm时，很难在X线诊断中找到骨小梁病变。与X线相比，计算机断层扫描可以提前发现骨损伤，但特异性低，假阳性率过高，因此不能作为骨转移的诊断手段。磁共振成像在检出骨转移方面也有一定的局限性。氟18-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描在诊断骨转移方面效果良好，但费用太高，难以大面积推广[7-9]。

目前，血清肿瘤标志物等生化检验指标在恶性肿瘤诊断中的价值有了很大的进步[10-11]。骨代谢标志物在恶性实体肿瘤骨转移中的诊断价值也是近些年研究的热点。在骨转移诊断中，骨代谢标志物检查比影像学检查更方便，创伤性更小，费用也更少。同时，在骨转移过程中出现溶骨和成骨改变时会释放骨破坏及骨形成相关的骨代谢标志物，在骨转移发生的早期相关骨代谢标志物水平即可发生变化。正常的骨代谢过程需要在破骨细胞的骨吸收与成骨细胞的骨形成之间维持平衡。当发生骨转移时，肿瘤细胞开始释放一些因子，从而严重改变正常的骨稳态。研究[12]表明，骨代谢标志物可以间接反映成骨细胞和破骨细胞的活力，可用作量化骨转移时骨重塑程度的有效指标。PINP、β-CTX是最常用的骨转换标志物。PINP是骨形成的特异性和敏感性标记，其不受激素的影响且相对稳定，因此可以用作骨转移患者长期随访的标志物[2,12-13]。β-CTX是Ⅰ型胶原羧基端的降解产物，是骨吸收的指标之一，在骨转移患者中的差异表达很好反映了骨吸收程度[14]。目前已有一些研究[15-16]也证实了骨代谢标志物在肺癌、乳腺癌等晚期恶性肿瘤骨转移的诊断、病情监测中的作用。

本文研究将PINP、β-CTX和传统的骨转移标志物ALP一起进行检测，探求三者对骨转移的诊断效能。结果显示：血清ALP、PINP和β-CTX水平在骨转移组均高于无骨转移组，其可在一定程度上反映骨转移的状态。三者单独检测比较中PINP诊断价值最高，曲线下面积最大，三者联合检测的敏感性0.84，特异度0.96，曲线下面积0.89，这提示三者联合检测对晚期恶性肿瘤骨转移诊断价值最大。

综上所述，血清ALP、PINP和β-CTX水平检测可以快速、简便、定量反映骨代谢状况，从而弥补骨转移病变影像学检查的不足，对恶性肿瘤骨转移早期具有较高的诊断价值。联合检测的诊断价值优于单项检测，可作为恶性肿瘤骨转移的实验室血清学检测诊断方法。