克唑替尼治疗间变大细胞淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤获长期缓解1例并文献复习

王莹楠，魏 盈，樊永丽，智路路，段永建，刘培杰，张燕，吕丽英，张红蕊

(1.河南大学第一附属医院肿瘤内科，河南 开封 475000；2．开封市中心医院肿瘤内科，河南 开封 475001)

间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)是一种少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，其中间变大细胞淋巴瘤激酶阳性(anaplastic large cell lymphoma kinase positive，ALK+)ALCL更为少见，该病早期临床症状不典型，且诊断手段有限，容易导致误诊，从而延误了患者的治疗。为了提高临床上对ALCL的认识，以便为今后的临床诊治提供数据参考，本文对1例ALK+ ALCL患者的临床诊治方案进行总结分析，并结合相关文献复习进行诊治方案的探索。

1 病例资料

患者，女，65岁，于2017年5月出现右下颌肿胀、疼痛伴张口困难，间断发热，体温最高38.2 ℃，多于午后发热。无咳嗽、咳痰、乏力、盗汗。先后在多家医院给予抗感染治疗，效果差，仍间断发热，行彩超示胸腔积液及液性包块，给予胸腔穿刺抽液并送检未见肿瘤细胞。后行PPD试验皮试阳性，考虑肺结核，给予抗结核治疗后仍发热，体温波动在37.5 ℃～38.0 ℃。2017年6月开始出现胸骨、右侧肋部包块。2017年6月8日于开封市中心医院查CT示：1)全身多发骨质破坏并局部包块伴部分胸椎病理性骨折；2)双侧胸腔积液(图1)。进一步行ECT示：全身多发骨代谢活跃，结合临床考虑恶性病变，骨转移可能性大(图1)。行右侧颌面部肿物穿刺活检病理示：(右颌面部肿物穿刺组织)结合免疫组化考虑浆细胞性骨髓瘤；免疫组化：CK(-)、EMA(+)、Vimentin(+)、CD138(+)、CD20(-)、CD3(-)、CD38(-)、CD79ɑ(-)、CD99(+)、 HMB-45(-)、 Ki-67(>80%+)、S-100(-)。2017年6月23日经河南省级病理会诊，加做部分免疫组化后病理诊断为ALK+ALCL。患者功能状态(PS)评分4分，不能耐受化疗，于2017年6月23日开始口服“克唑替尼胶囊250 mg，bid”，治疗期间因QT间期延长于2017年7月1日减量“克唑替尼250 mg，qd”治疗至今。定期随诊复查至今病情达完全缓解。(图2)

图1 克唑替尼治疗前后影像学图像

2 讨论

ALCL是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，是外周T细胞淋巴瘤的一种亚型。其特征是大的CD30+ 间变性细胞，通常具有马蹄形或肾形核，以粘连片的形式生长，并浸润淋巴结窦[1]。2016年WHO修订的ALCL淋巴瘤分类中包括4个不同实体：系统性ALK+ ALCL、系统性ALK-ALCL、原发性皮肤ALCL和临时实体乳房植入物相关的ALCL[2]。据统计，在ALCL病例中，有55% ALK+ALCL和45%的ALK-ALCL[3]。ALK属于胰岛素受体酪氨酸激酶超家族，其生理表达上很大程度限于胎儿神经细胞，但是由于染色体易位、点突变和基因扩增，ALK的激活与人类多种恶性肿瘤相关，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、食管鳞癌、肾细胞癌和非小细胞肺癌[4-5]。异常激活的ALK通过多种细胞内信号转导途径(包括PLCγ、PI3K-AKT、MAPK/ERK、mTOR、STAT5b和STAT3)增强细胞增殖，细胞骨架重排和细胞迁移[4]。通常情况下ALK+ALCL的预后要好于ALK-ALCL或其他外周T细胞淋巴瘤，5 a总生存率为79%和38%[7]。ALK+ ALCL以结外表现(肺、皮肤和骨髓浸润)和男性优势为特征，对标准的联合化疗敏感度高(CHOP或CHOEP方案)，使无事件生存率达65%～75%，儿童的5 a 总生存期达70%～90%，成人超过70%[4,6]。但是随着年龄的增长，5 a 总生存期显着下降，大多数患者处于晚期(Ⅲ或Ⅳ期)，并表现出B症状(持续发烧，体重减轻和大量盗汗)，标准治疗后约有40%的患者复发[8-9]。复发难治ALK+ALCL的患者选择有限。

在过去的10 a中，选择性靶向驱动癌基因药物的研发在肿瘤学领域的治疗指南中发挥了重要作用。与传统的化疗和放疗不同，靶向治疗是利用驱使肿瘤细胞生长的生物学特性(例如基因缺失、染色体重排和点突变)更具选择性和针对的杀死肿瘤细胞。ALK作为驱动突变的特征提供了用靶向ALK小分子抑制剂治疗恶性肿瘤的可能。克唑替尼属于靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂，是美国食品和药物管理局、批准的首个用于治疗ALK+NSCLC的ALK抑制剂[10]。克唑替尼可抑制ALK、c-MET/肝细胞生长因子受体和ROS受体酪氨酸激酶及其致癌变体(例如c-MET/HGFR突变和ALK或ROS融合蛋白)，并且通过抑制ALK酪氨酸激酶的磷酸化阻断了该癌基因的下游作用[11-12]。2011年报道了首例使用ALK抑制剂克唑替尼治疗ALCL的临床案例[13]。2015年，Richley等[14]首次证明了ALK抑制剂克唑替尼在ALK+ALCL患者中的临床疗效，尤其是诱导长期完全缓解的潜力。在一项对比克唑替尼与化疗的临床研究方案中证明：ALK+ 的患者接受克唑替尼与接受化疗的疾病无进展生存期有所改善[15]。基于NCT00939770和NCT01121588临床研究结果，美国食品和药物管理局批准克唑替尼用于治疗复发或难治的全身性ALK+ALCL患者。除此之外，克唑替尼的联合疗法也有越来越多的报道。首次证明的抗CD30利达霉素和克唑替尼的组合在肿瘤细胞中表现出协同抑制作用[16]。在一项前瞻性的筛查中，克唑替尼联合化疗患者2 a疾病无进展生存期和总生存期均优于单纯化疗[17]。在另一个案例中，克唑替尼和造血干细胞移植的组合治愈了1例20岁复发性和难治性ALK+ALCL的女性[18]。在Karpas 299异种移植模型中，克唑替尼与依维莫司较克唑替尼单药疗法相比显着增加了G0/G1细胞周期停滞，DNA损伤和细胞凋亡，具有更强的抗肿瘤作用[19]。

在我们报道的病例中，该患者是1例65岁的老年女性患者，在出现B症状，胸腔积液及多发骨侵犯，使用免疫组化确认了ALK+，被诊断为Ann Arbor Ⅳ期(侵犯胸膜、胸椎、腰椎、骶骨、双侧肩胛骨、肋骨、胸骨)。确诊时PS评分4分，不能耐受化疗，口服单一药物克唑替尼(250 mg bid)治疗，B症状迅速缓解，胸腔积液消失，骨质破坏好转。后由QT间期延长降低了克唑替尼的剂量(250 mg qd)，至今随诊复查该患者达完全缓解(CR)3 a以上。

综上所述，克唑替尼靶向治疗可以使晚期或复发、难治性ALK+ALCL患者长期缓解，不管是单药还是联合治疗都能使ALK+ALCL患者疾病无进展生存期和总生存期取得临床获益。靶向治疗相较化疗或放疗不良反应也较轻，能显著提高患者的生活质量。本例患者的成功经验可为不能耐受化疗的ALK+ALCL患者治疗方案选择提供借鉴。