利伐沙班对比低分子肝素预防膝关节置换术后静脉血栓的疗效及相关影响因素分析

魏香兰 黄燕愉

（1、厦门大学附属第一医院杏林分院，福建 厦门 361022；2、厦门医学院附属第二医院，福建 厦门 361021）

静脉血栓栓塞症（venous thromboemlism，VTE）是临床常见血管性疾病之一，仅次于急性冠脉综合征和脑卒中，病死率高，与漏诊有关；有数据统计显示，不经治疗的VTE死亡率可高达25%-30%[1]。研究发现，VTE常发生于膝关节置换术后，引起重视；但因VTE临床症状不明显，进展快，目前以预防为主[2]。临床多采用抗凝药物进行预防，主要包括传统抗凝药和新型抗凝药两种；前者代表为低分子肝素，安全有效，但需皮下注射，使用不便，且缺乏明确的药物靶点；后者代表为利伐沙班，口服为主，依从性良好，主要通过选择性抑制凝血因子Xa，直接抑制凝血酶的产生和血栓的形成[3]。但关于两者在预防膝关节置换术后VTE的优劣尚无定论。本研究选取106例行膝关节置换术患者作为研究对象，对比利伐沙班和低分子肝素在预防膝关节置换术后VTE的疗效，并探讨相关影响因素，为膝关节置换术后VTE的预防提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月于本院行膝关节置换术的106例患者作为研究对象，纳入标准：（1）符合膝关节置换手术指征，且顺利完成手术者；（2）首次进行膝关节置换手术；（3）患者及家属知情，签署同意书者；排除标准：（1）术前超声检查提示VTE者；（2）合并严重凝血功能障碍者；（3）对利伐沙班和或低分子肝素过敏者；（4）治疗期间中途退出者。

参考数字表法将所有患者随机分为利伐沙班组（n=53）和肝素组（n=53）。利伐沙班组：男23例，女30例；年龄40-70岁；体重指数（BMI）：24-28kg/m2。肝素组：男20例，女33例；年龄42-70岁；BMI：24-28kg/m2。两组性别、年龄、BMI和置换部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方 法

膝关节置换术前24h预先进行抗感染治疗，术后所有患者均常规给予镇痛、抗感染等；此外，术后12h，利伐沙班组患者给予利伐沙班（德国Bayer AG公司产，批准文号：注册证号H20181081，规格：10mg/片），口服，10mg/d。肝素组患者给予低分子肝素钠（阿尔法西格玛股份有限公司，批准文号：H201404280，规格：0.4ml：4250I.U.aXa），静脉注射，0.4mL/d。两组均持续治疗15d。

1.3 观察指标

（1）收集两组治疗期间不良反应发生情况，包括出血率和隐性出血量；（2）收集两组治疗结束后VTE发生情况，包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）；（3）收集所有患者临床资料：包括性别、年龄、BMI、基础疾病（是否合并糖尿病、是否合并高血压）、置换部位、手术时间、术中出血量和麻醉方式。

1.4 统计学方法

用SPSS20.0统计学软件分析本研究数据。其中计量资料用x±s描述，组间比较用独立样本t检验；计数资料用n（%）描述，组间比较用χ2检验比较；先后进行单因素和Logistic回归分析探讨膝关节置换术后发生VTE影响因素；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 对比两组一般资料

肝素组和利伐沙班组性别、年龄、BMI和置换部位比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

表1 两组一般资料比较[n(%)/x±s]

表1 两组一般资料比较[n(%)/x±s]

组别例数（n）性别男女双膝肝素组利伐沙班组χ2/t值P值53 53 20 23 33 30左膝29 28 68 0.352 0.553平均年龄（岁）59.16±13.48 58.24±12.95 0.358 0.721体重指数（BMI）（kg/m2）26.66±3.71 26.14±3.48 0.744 0.458置换部位右膝18 17 0.142 0.775

2.2 对比两组不良反应发生情况

与肝素组比较，利伐沙班组出血率和隐性出血量增高，且差异均有统计学意义（χ2=4.970，P=0.026；t=10.058，P＜0.001）。具体见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较[n(%)/x±s]

表2 两组不良反应发生情况比较[n(%)/x±s]

组别肝素组利伐沙班组χ2/t值P值例数（n）53 53出血率2（3.77）9（16.98）4.970 0.026隐性出血量（mL）13.46±1.35 18.72±3.56 10.058＜0.001

2.3 对比两组术后VTE发生率

肝素组和利伐沙班组术后VTE发生率分别为20.75%（11/53）和5.66%（3/53），两组比较差异有统计学意义（χ2=5.267，P=0.022）。

2.4 单因素分析

根据膝关节置换术后是否发生VTE将研究对象分为VTE组（n=14）和无VTE组（n=92）；VTE组和无VTE组在年龄、BMI、置换部位、手术时间、术中出血量和麻醉方式上比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；但在性别、合并糖尿病和合并高血压上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组单因素分析(x±s)

表3 两组单因素分析(x±s)

临床资料性别VTE组（n=14）χ2/t值P值5 9 0.157 0.691平均年龄（岁）BMI（kg/m2）置换部位男女 左膝65.27±4.48 28.05±1.22 2.171 4.155 0.032 0.001右膝35双膝14 446 21.462＜0.001手术时间（h）术中出血量（L）麻醉方式4.031 4.329 0.001＜0.001腰硬联合麻醉全身麻醉4.87±0.53 1.35±0.12 4 10 5.267 0.021合并高血压0.376 0.540合并糖尿病是否是否7786无VTE组（n=92）38 54 61.17±7.36 25.27±2.45 42 49 1 3.65±1.11 0.94±0.35 50 42 54 38 44 48 0.422 0.516

2.5 Logistic回归分析

以“将以上差异因素和抗凝药物种类”作为自变量，VTE作为因变量，纳入Logistic回归分析发现，BMI、麻醉方式、手术时间和术中出血量均是导致膝关节置换术后发生VTE发生的重要影响因素（P＜0.05）。见表4。

表4 Logistic回归分析

3 讨 论

膝关节置换术后DVT发生主要包括两个方面，第一，术中创伤大，易激活机体凝血机制，致下肢静脉血管血循环凝滞缓慢，最终引发静脉管堵塞；第二，术后患者须卧床休息一段时间，增加血液高凝风险[4]。DVT血栓可发生脱落，随血液循环进入肺组织，引发PTE，严重威胁患者生命，须引起重视[5]。抗凝治疗是预防DVT发生的主要手段，而静脉注射低分子肝素钠仍是目前临床上常用的抗凝方式之一，优点是具有抗黏性，不仅可强化抗血栓活性，还可与血小板Ⅳ结合；缺点是皮下注射易使患者发生严重皮下血肿，同时增加术后疼痛感[6]。利伐沙班是一种高度选择性凝血因子阻断剂，主要通过有效抑制凝血酶产生和血栓形成阻断血循环凝结机制，抗凝效果较强；缺点是术后出血率和出血量较其它抗凝药有所增加[7]。在本研究中，利伐沙班组DVT发生率明显低于肝素组，提示与低分子肝素钠比较，利伐沙班在预防术后DVT发生上效果更佳，这可能与其高选择性相关，而低分子肝素钠缺乏确切的药物作用靶点；但从安全上分析，利伐沙班组出血率和出血量却也明显高于肝素组，这可能是因为利伐沙班在体内半衰期较长，容易因剂量控制不当引起出血，此外其可影响血红蛋白水平致伤口愈合困难，隐性出血量增多；以上与徐福昌[8]等人的研究结果基本一致。

此外，本研究还进行了VTE组和无VTE组临床资料的对比，结果发现VTE组和无VTE组在年龄、BMI、置换部位、手术时间、术中出血量和麻醉方式上比较差异有统计学意义（P＜0.05），这可能是因为：（1）年龄越大，手术对凝血功能影响越大，术后也越难恢复所致；（2）BMI越高，致高腹内压和静脉回流障碍，以更快地促进凝血物质的增多和炎性介质的激活；（3）置换部位越多，手术难度越大，术中出血量相应增加、手术时间也随之延长，触发凝血级联反应，增加血栓形成风险；（4）全身麻醉可抑制中枢神经系统和心肺系统，静脉血流减缓，而硬膜外麻醉下血流动力学相对稳定；硬膜外麻醉可抑制交感神经通路，麻醉平面以下血管扩张，下肢血管排空率增加，从而减少围手术期静脉淤滞；目前普遍认为各类手术中硬膜外麻醉术后VTE发生率均低于全身麻醉[9]。因混杂因素对单因素分析影响较大，本研究还将抗凝药物种类纳入了Logistic回归分析，BMI、麻醉方式、手术时间和术中出血量均是导致膝关节置换术后发生VTE的重要影响因素，提醒临床工作者在膝关节手术患者的治疗过程中应重点关注以上因素，尽早规避风险。在本研究中，抗凝药物并未成为影响术后VTE发生的重要因素，针对以上结果有几点分析与展望：（1）本研究为单中心研究，样本量有限，研究对象分布相对也存在差异；（2）低分子肝素和利伐沙班的疗效差异仍不十分显著，对优先使用哪种抗凝药仍尚无定论，有待更佳的抗凝药物的出现，或是否可以选择两者配合使用，但其使用剂量和时间仍有待探讨。

综上，与低分子肝素比较，利伐沙班更能降低膝关节置换术后VTE发生率，但在一定程度上可增加出血风险。