妊娠糖尿病孕妇产前抑郁发生情况及其与血清神经营养因子和炎性细胞因子水平的关系▲

韩 爽 温瀚英 李 芳 曹 霞 刘富国 麻 莉

(1 北京市丰台区南苑医院，北京市 100076，电子邮箱：hanaini991212@163.com；2 北京市丰台区疾病预防控制中心，北京市 100071；北京市丰台区妇幼保健院3 药剂科，4 妇保科，5 检验科，北京市 100069；6 火箭军总医院妇产科，北京市 100088)

妊娠期孕妇的情绪和身体承受多种应激压力，是心理障碍发生的高危时期，其中抑郁症是孕期常见疾病。一项调查显示，我国64%的孕产妇在围生期存在不同程度的心理健康问题，产前抑郁症的发病率约为8.04%[1]。产前抑郁可致睡眠障碍、厌食、药物或酒精滥用，增加孕期并发症，对孕妇的健康状况有很大影响[2]。了解产前抑郁症的病理特征对制订针对性防治策略尤为重要。研究显示,妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)患者抑郁的发生率高于非GDM患者[3]。抑郁症发病机制复杂，当前相关理论认为其与神经营养因子异常表达以及炎症因子导致的炎症反应相关[4]。神经营养因子对中枢和外周神经系统均有营养作用，能促进神经元的生长、分化和存活，其包括血清星形胶质源性蛋白S100B、胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。神经系统与免疫系统存在一定的相互作用，机体释放炎性细胞因子可激活外周免疫，引起免疫系统及神经内分泌系统功能紊乱，导致抑郁症的发生[5-7]。本文探讨GDM产妇产前抑郁的发生情况及其与血清神经营养因子S100B、GDNF、BDNF蛋白，以及炎性细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平的关系，旨在为临床预防和治疗GDM患者产前抑郁症提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月至2018年6月于北京市丰台区妇幼保健院住院的120例GDM孕妇为GDM组，来院产检的40例正常孕妇为对照组。纳入标准：(1)GDM的诊断符合《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[8]中的相关标准，诊断测试在妊娠第24～28周进行；(2)年龄25～40岁，单胎妊娠；(3)GDM孕妇无其他并发症，对照组孕妇无妊娠并发症；(4)文化程度初中以上。排除标准：患有严重疾病及精神疾病的患者，服用影响精神活动药物的患者，半年内使用过免疫调节剂的患者，近2周内有上呼吸道感染、发热等感染性疾病史的患者。GDM组孕妇年龄25～35(32.2±4.7)岁，初高中学历72例，大学及以上学历48例；对照组孕妇年龄24～37(33.6±4.2)岁，初高中学历24例，大学及以上学历16例。两组孕妇的年龄、文化程度比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，组间具有可比性。研究对象及家属知晓本研究内容，并签署知情同意书。本研究通过本院医学伦理委员会批准。

1.2 神经营养因子及炎症因子的检测 孕30周时，抽取各组孕妇空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心8 min后取上清液，-80℃保存待检。采用酶联免疫吸附法检测S100B、GDNF、BDNF、IL-1、IL-6、TNF-α的表达水平，试剂盒均购自英国Abcam公司(批号：ab237543、ab176564、ab224710、EPR3667、ab113504、EPR19147)，所有操作均严格按照说明书进行。

1.3 抑郁测评 分娩前1个月，在孕妇情绪稳定的情况下采用患者健康问卷-9(Patient Health Questionnaire 9,PHQ-9)[9]进行抑郁评估。PHQ-9抑郁量表包括9个项目，每个项目有4个评分等级(0、1、2、3分)，最后根据问卷总分进行抑郁程度分级：正常，0～4分；轻度抑郁：5～9分；中度抑郁：10～14分；中重度抑郁：15～19分；重度抑郁：20～27分。5～27分均记为抑郁阳性。根据抑郁程度将GDM组孕妇分为正常组、轻度组、中度组、中重度组4个亚组。其中，正常组83例，年龄25～35(31.8±4.2)岁，初高中学历52例，大学及以上学历31例；轻度组12例，年龄26～35(32.4±4.8)岁，初高中学历7例，大学及以上学历5例；中度组15例，年龄24～35(33.1±5.1)岁，初高中学历9例，大学及以上学历6例；中重度组10例，年龄25～33(32.9±4.4)岁，初高中学历4例，大学及以上学历6例。4个亚组的年龄、文化程度差异无统计学意义(均P>0.05)，组间具有可比性。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验、t′检验或方差分析，方差分析的两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；采用Spearman秩相关分析指标间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 GDM组和对照组孕妇的PHQ-9抑郁量表评分及产前抑郁发生情况的比较 GDM组PHQ-9抑郁量表评分和产前抑郁发生率均高于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1 GDM组和对照组孕妇PHQ-9抑郁量表评分和产前抑郁发生情况的比较

2.2 GDM组和对照组孕妇血清神经营养因子水平的比较 GDM组S100B水平高于对照组， GDNF、BDNF水平低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 GDM组和对照组孕妇血清S100B、GDNF、BDNF蛋白水平的比较(x±s，pg/mL)

2.3 GDM组和对照组孕妇血清炎症因子水平的比较 GDM组血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 GDM组和对照组孕妇血清炎症因子IL-1、IL-6、TNF-α水平的比较(x±s，pg/mL)

2.4 不同抑郁程度GDM孕妇的血清神经营养因子水平及抑郁程度与血清神经营养因子水平的相关性 不同抑郁程度GDM孕妇血清S100B、GDNF、BDNF水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，其中正常组、轻度组、中度组、中重度组的血清S100B水平依次升高(均P<0.05)，见表4。相关性分析显示，随着抑郁程度增加，GDM孕妇血清S100B水平升高(rs=0.874，P<0.001)，血清GDNF、BDNF水平降低(rs=-0.353，P=0.002；rs=-0.379，P=0.001)。

表4 不同抑郁程度GDM孕妇血清S100B、GDNF、BDNF水平的比较(x±s，pg/mL)

2.5 不同抑郁程度GDM孕妇的血清炎症因子水平及抑郁程度与血清炎症因子水平的相关性 正常组、轻度组、中度组、中重度组的血清IL-1、IL-6、TNF-α水平依次升高(均P<0.05)，见表5。相关性分析显示，随着抑郁程度增加，GDM孕妇血清IL-1、IL-6、TNF-α水平升高(rs=0.665，P<0.001；rs=0.921，P<0.001；rs=0.741，P<0.001)。

表5 不同程度抑郁GDM孕妇IL-1、IL-6、TNF-α水平的比较(x±s，pg/mL)

3 讨 论

孕妇妊娠期的生理心理健康对胎儿的发育和孕妇自身的健康至关重要。产前抑郁症的临床表现主要有精力无法集中，心神不宁，甚至无法进行正常生活工作，可对产妇自身健康、新生儿发育、产妇分娩痛苦程度造成很大影响，需要给予足够的重视[10-11]。产前抑郁症相关危险因素包括生物、心理、社会等诸多方面因素，以生理因素为主要因素，其中糖尿病可能对抑郁的发生具有促进作用[12]。本研究中，GDM组的PHQ-9抑郁量表评分较对照组更高，抑郁症发生率更高(P<0.05)，这与已有的研究结果[13]相似。

抑郁症相关的病理学说有神经营养因子学说和炎症因子学说等[14]。神经营养因子是一类由神经元、神经支配，由靶组织或胶质细胞产生，作用于中枢神经和外周神经的活性蛋白质[15]。S100B为脑特异性蛋白，主要集中于中枢神经系统神经胶质细胞，是星形胶质源性神经营养因子，可作为判断星形细胞功能紊乱的生物学指标[16]。GDNF和BDNF都是脑神经元生长发育、生存、分化过程中必需的因子，对神经元起到营养和保护作用。BDNF是一种神经营养因子，主要与神经细胞生长、生存及突触的可塑性有关，该因子表达量的改变将导致多种神经系统疾病的发生，如抑郁症、阿尔茨海默病等[17-19]。本研究中，GDM组S100B水平高于对照组， GDNF、BDNF水平低于对照组(均P<0.05)，提示S100B、 GDNF、BDNF水平异常可能与抑郁的发生有关。推测其原因可能为：S100B水平过高，其所具有的神经毒性可能是导致GDM孕妇发生抑郁的原因；GDNF、BDNF水平降低造成神经元营养受限，修复功能下降，可引起神经元功能受损，进而导致抑郁[20]。此外，相关分析结果提示，随着抑郁程度增加，GDM孕妇血清S100B水平增加，血清GDNF、BDNF水平降低(P<0.05)，这表明S100B、 GDNF、BDNF水平可反映GDM孕妇的抑郁程度。

抑郁症的免疫研究学说集中在免疫细胞和细胞因子方面。相关的研究显示，抑郁症的发生与免疫系统改变有关，抑郁症伴有免疫激活的表现[20]。在部分抑郁症病例中，行为缺陷、中枢单胺递质异常和下丘脑-垂体-肾上腺轴激活均继发于免疫功能改变，炎症细胞因子能够通过调节外周循环的糖皮质激素导致下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活[21]。免疫因子不仅调节免疫系统中细胞间的相互作用，也作为关键因子影响着免疫系统与中枢神经系统间的相互作用[22]。IL-1、IL-6、TNF-α是典型的炎症因子，在细胞免疫中发挥作用。研究显示，抑郁症患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平增加，而在服用抗抑郁药后血清IL-6和 TNF-α水平显著下降，且长期用药可恢复至正常水平[6,23]。有学者认为抑郁症是由大脑中枢单胺类神经递质如5-羟色胺水平低下而引起的，而IL-6可以使大鼠海马和前额叶内的5-羟色胺消耗加快，降低突触部位神经递质浓度[24]。本研究中，GDM组血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于对照组(均P<0.05)，且随着抑郁程度增加，GDM孕妇血清IL-1、IL-6、TNF-α水平增加(均P<0.05)，这提示IL-1、IL-6和TNF-α在GDM产前抑郁的发现中发挥作用，并能反映抑郁的严重程度，有望成为诊断抑郁症的生物学指标。抑郁症患者普遍伴有睡眠障碍，研究显示通过抑制TNF-α可改善抑郁症患者睡眠质量[25]，因此或可通过调节血清炎症因子实现治疗产前抑郁的目的。

综上所述，GDM患者产前抑郁发生率更高，S100B、IL-1、IL-6、TNF-α水平升高以及 GDNF、BDNF水平降低可能与GDM患者产前抑郁的发生和严重程度均有关。