岩痛凝胶贴膏基质处方的优化

宋 煜，黄玉珠，余宇燕，林满遍，黄 群，林 舒

（1.福建中医药大学药学院，福建 福州350122； 2.福州市中医院，福建 福州 350001）

岩痛方为福州市中医院肿瘤科临床经验方，由延胡索、乳香、没药、川乌等多味中药组成，具有理气止痛、化瘀消癥功效，临床用于改善癌症患者的气滞血瘀型癌性疼痛症状，有较好疗效。本方原将药材磨粉后调油局部外敷，并配合透皮治疗仪使用，易在皮肤上残留药汁而弄脏衣物，并会对皮肤造成一定的刺激性，故将其制成凝胶贴膏以改善用药依从性。凝胶贴膏是指原料药物与适宜的亲水性基质材料经过混匀后，涂布于背衬材料上所制成的贴膏剂［1］，具有众多优点，例如载药量大，适合中药处方多组分的给药；不污染衣物，贴敷舒适，可重复揭贴；与皮肤相容性好，提高药物的渗透量使生物利用度率提高；致敏性低，安全性好，可随时终止给药等［2⁃4］。

本实验以初黏力、持黏力为量化指标，并结合凝胶贴膏的赋形性及外观、残留情况、涂布性、渗布状况等感官评价指标，采用Plackett⁃Burman 设计、最陡爬坡试验、Box⁃Behnken 响应面法优化岩痛凝胶贴膏基质处方，以期制备膏体均匀、黏性较高、贴敷无残留、涂布性好的制剂，并为其临床应用提供基础。

1 材料

1.1 仪器 FA2004N 型电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；NH⁃S1 型恒温水浴锅（上海锦屏仪器仪表有限公司）。

1.2 试剂与药物 聚丙烯酸钠（NP⁃700，美国Asland 公司，批号810570A）；聚乙烯醇（PVA1788，批号 H1809081）、明胶（批号1804047）（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；高岭土（上海展云化工有限公司，批号911159）；甘羟铝（批号20180116）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA⁃2Na）（宿迁华夏生化科技有限公司）；酒石酸（天津市福晨化学试剂厂，批号20121027）；甘油（西陇科股份有限公司，批号181116）；蓖麻油（华龙药业有限公司，批号20190226）。岩痛方提取液（自制，批号20190502）。

2 方法与结果

2.1 提取液制备 取乳香、没药、石菖蒲粉末共220 g，加入12 倍量水浸泡60 min，水蒸气蒸馏法提取3 h 收集挥发油，密封避光保存。另取延胡索、川乌、姜黄粉末210 g，加入8 倍量90%乙醇回流提取3 次，每次1 h，合并3 次提取液，滤过，将滤液浓缩至相对密度为1.15，加入上述挥发油混匀，即得。

2.2 凝胶贴膏制备 取处方量明胶与PVA，加入少量纯化水预先过夜溶胀，置于60 ℃水浴锅中充分溶解，作为A 相；取处方量甘油、NP⁃700、高岭土，搅拌均匀，作为B 相；取“2.1”项下提取液，与蓖麻油混合，作为C 相；取处方量甘羟铝、酒石酸、EDTA⁃2Na，加纯化水，作为D 相；先将D 相与C 相混合，然后与A 相混合，再全部加到B相中不断研磨直至体系均匀，立即涂布于10 cm×10 cm 无纺布上，覆膜即得，密封保存。

2.3 评价指标建立 参照2020 年版《中国药典》第四部通则及相关文献，以初黏力、持黏力、赋形性、感官评价的综合评分为指标筛选凝胶贴膏处方。

2.3.1 初黏力 参考文献［5⁃6］，取“2.2”项下10 cm 凝胶贴膏1 片，揭开防黏层后膏面向上，固定于30°倾角的不锈钢斜面上，取不同直径的钢球，从凝胶贴膏与钢板接触点自由滚下，测试6次，在≥4 次时可视为粘住该钢球。以能粘住最大钢球直径为满分（30 分），其余以（黏住钢球直径测得值／最大钢球直径）×30 计分。

2.3.2 持黏力 参考文献［7］，取“2.2”项下4 cm×6.5 cm 凝胶贴膏1 片，去防黏层，以4 cm×4 cm 为测试面积，粘贴于垂直放置的清洁不锈钢板上，凝胶贴膏下端悬挂100 g 砝码，记录其完全从钢板上脱落的时间，重复3 次，取平均值。以实验所得数值最高者为满分（30 分），其余以（测得值／最高值）×30 计分。

2.3.3 赋形性 参考文献［5］，取“2.2”项下凝胶贴膏1 片，置于温度37 ℃、相对湿度64%条件下30 min 后取出，于60°倾角钢板上固定24 h，观察表面是否出现流淌、手触有无变黏拉丝的现象，满分15 分，计分规则为①无流淌，不变黏不拉丝，12～15 分；②无流淌，变黏但不拉丝，7.5～10.5 分；③无流淌，变黏且拉丝，3～6 分；④流淌，0～3 分。

2.3.4 感官评价 参考文献［7⁃8］，指标包括①外观，膏体细腻无空洞为5 分，依空洞多少分为6个等级，1 分为一级，依次按0～5 分计分；②残留情况，揭开薄膜无残留为5 分，按残留程度分为6 个等级，1 分为一级，依次按0～5 分计分；③涂布性，在凝胶贴膏制备过程中易于涂布为10分，依涂布的难易程度分为5 个等级，2.5 分为一级，依次按0～10 分计分；④渗布状况，无纺布背面无液体或油状液体渗出为5 分，依渗布轻重程度分为6 个等级，1 分为一级，依次按0～5分计分。

2.4 Plackett⁃Burman 设计 根据临床用量，往每个处方中固定加入提取液2 g，采用Plackett⁃Burman 设计对其他因素进行安排，共12 次试验，以“2.3”项下综合评分为指标，因素水平见表1，结果见表2。

表1 Plackett⁃Burman 设计因素水平Tab.1 Factors and levels for Plackett⁃Burman design

通过Design⁃Expert 8.0.6 软件对表2 数据进行拟合，得到回归方程为综合评分＝66.14＋6.80A－0.051B＋1.68C＋10.40D－4.93E＋7.30F－5.28G（r＝0.972 1），方差分析见表3。由此可知，模型P＜0.05，表明它具有显著性；各因素影响程度依次为甘羟铝用量＞PVA 用量＞NP⁃700 用量＞甘油用量＞酒石酸用量＞高岭土用量＞明胶用量，NP⁃700、甘羟铝、PVA 用量有显著影响（P＜0.05）。

表2 Plackett⁃Burman 设计结果Tab.2 Results of Plackett⁃Burman design

表3 Plackett⁃Burman 设计方差分析Tab.3 Analysis of variance for Plackett⁃Burman design

2.5 最陡爬坡实验 通过最陡爬坡实验来进一步确定凝胶贴膏处方水平范围，结果见表4。由此可知，试验号4 综合评分最高，故Box⁃Behnken 响应面法选择其作为因素中心点，试验号3～5 作为3个主要因素的水平，即NP⁃700 用量为3.5～5.5 g，PVA 用量为0.25～0.45 g，甘羟铝用量为0.06～0.10 g。

表4 最陡爬坡实验结果Tab.4 Results of steepest ascent experiments

2.6 Box⁃Behnken 响应 面法 在Plackett⁃Burman设计、最陡爬坡实验基础上，采用Box⁃Behnken 响应面法作进一步优化，因素水平见表5，结果见表6。

表5 Box⁃Behnken 响应面法因素水平Tab.5 Factors and levels for Box⁃Behnken response surface method

通过Design⁃Expert8.0.6 软件对表6 进行二次多元回归分析，得到方程为综合评分＝81.30－8.38A－2.99B－2.32C－4.06AB＋5.98AC＋0.69BC－12.36A2－17.05B2－9.47C2（r＝0.983 8），方差分析见表7。由此可知，模型极显著（P＝0.000 2），失拟项P＝0.101 9＞0.05，可用于预测；因素A、AC、A2、B2、C2均为显著项（P＜0.05），以因素A更明显。响应面分析见图1，最终确定最优基质处方为甘羟铝用量0.07 g，NP⁃700 用量4.45 g，PVA 用量0.33 g，综合评分为83.30 分。

图1 各因素响应面图Fig.1 Response surface plots for various factors

表6 Box⁃Behnken 响应面法结果Tab.6 Results of Box⁃Behnken response surface method

表7 Box⁃Behnken 响应面法方差分析Tab.7 Analysis of variance for Box⁃Behnken response surface method

2.7 验证试验 按最优处方制备3 批凝胶贴膏，进行验证试验，结果见表8。由此可知，所得制剂表面平整，气泡空洞少，黏性适中，综合评分与预测值83.30 分接近，表明该方法稳定可靠，预测性良好。

表8 验证试验结果（n＝3）Tab.8 Results of verification tests（n＝3）

3 讨论

岩痛方提取液是凝胶贴膏中的药物，预试时加药前后贴膏性能变化不明显，但考虑到在不同基质处方配比下影响程度仍有可能会有所差异，故在每一处方中都加入2 g 提取液。

在岩痛凝胶贴膏基质处方的筛选过程中，由于影响因素较多，故需要经过多次摸索。本实验结合Plakett⁃Burman 设计、Box⁃Behnken 响应面法、最陡爬坡实验简化了筛选工序。其中Plackett⁃Burman设计旨在筛选实验过程中的影响成品质量的重要因素［9⁃10］，结果证实NP⁃700、甘羟铝与PVA 对凝胶贴膏的性能有显著影响；通过最陡爬坡试验较快速地逼近最大响应区域［11⁃12］，并迅速确定下一步Box⁃Behnken 响应 面法的中心点；Box⁃Behnken 响应面法则将因素和响应值关系用模型拟合，并确立优化后凝胶贴膏处方的因素用量水平，具有试验次数少、精度高、可连续分析因素各水平、预测精准的优势［13⁃14］。上述3 种方法相结合后成功优化了处方，所得凝胶贴膏膏体均匀平整，黏性较强，可反复贴揭，无残留，并且制备时有较好涂展性，无渗布现象。

另外，本实验还发现以下几个问题：①凝胶贴膏含水量会影响其黏性，通常建议为30%～60%［15］，并注意在制剂保存过程中控制环境湿度，防止其过度吸水或失水而使膏体性能发生改变；②以NP⁃700 为骨架材料，选用甘羟铝作为三价铝离子的来源与其发生交联反应，甘羟铝用量对交联反应程度、速度的影响较大。随着其用量增加，膏体黏性升高，交联速度加快，但用量过大时会因交联过度而使膏体变硬，黏性下降，甚至因速度过快而造成膏体铺展困难，如最陡爬坡实验第6 组中膏体整个成团，不易混匀，难以涂布在无纺布上，其原因很可能是甘羟铝用量过大所致。另外，交联时环境条件（如温度、相对湿度）也会对膏体性能产生影响，例如夏天制备膏体时黏度大，但残留渗布现象较明显；冬天制备时黏性显著下降，故筛选处方宜在温湿度差异较小的条件下完成。今后，可对凝胶贴膏的交联温度、湿度、时间等工艺条件作进一步考察。