氨磷汀保留灌肠在预防前列腺癌放疗患者肠道毒性中的应用

黄定凤 杨洁 宋爱梅

(湖北省肿瘤医院，湖北 武汉 430079)

前列腺癌是欧美男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。近年来，由于生活方式的改变、加上人口老龄化，我国前列腺癌的发病率、死亡率及疾病负担明显增加[1]。放射治疗是前列腺癌根治性治疗手段之一，对于局限期前列腺癌和局部进展期前列腺癌均可达到根治性效果[2-3]。调强放疗(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术虽然实现了更精准的照射，但仍无法避免靶器官周围正常组织接受的低剂量照射[4-5]。其中肠道是前列腺癌放疗不可避免的受照射器官之一，由于肠道黏膜有一定的放射敏感性，放疗时常造成黏膜损伤，从而引发放射性直肠黏膜炎[6]，其发生率可高达75%[7]。由于在放疗早期肠黏膜细胞增生受到抑制，小动脉受损、闭塞引起肠壁缺血糜烂，造成肠蠕动增强及肠痉挛，引起便血、便急、便频、腹泻、黏液粪便、里急后重和肛门疼痛等多种临床症状，严重影响患者的生活质量[8]，甚至导致患者治疗中断而影响患者治疗效果。目前研究多为症状出现后的对症治疗，保留灌肠是治疗手段之一，药物多为黏膜保护剂、类固醇类、消炎类药物及中药制剂等[9-10]，少有细胞保护剂保留灌肠对放射性直肠炎进行预防性使用。氨磷汀是首个被国际权威机构认可的广谱细胞保护剂，也是唯一应用于临床的肿瘤放射治疗保护剂[11-13]，对肿瘤放射治疗不良反应的预防和治疗均为静脉用药，副作用较大[14-15]，目前，大家在探索更方便更安全、患者更愿意接受的给药途径。鉴此，我科对30例前列腺癌调强放疗患者进行氨磷汀保留灌肠，能预防放射性直肠炎的发生及降低其严重程度，帮助患者顺利完成治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年12月-2020年12月于我院接受根治性放疗的51例前列腺癌患者，按住院先后顺序分为2组，其中30例接受氨磷汀保留灌肠(观察组)，21例接受常规放疗护理(对照组)。纳入标准：(1)年龄≥25岁，均经MRI影像学及病理活检确诊。(2)治疗前均行常规全身体检、腹部B超、盆腔CT、全身骨ECT及胸腹部CT。(3)Karnofsky行为表现量表(KPS)评分均≥70分。(4)为首次接受调强放射治疗的前列腺癌患者。(5)愿意合作。排除标准：(1)肠结核、溃疡性直肠炎等肠道慢性疾病。(2)患有精神症状或精神疾病。(3)严重的心肺疾病或糖尿病患者。(4)转移性患者。本研究由医院药学委员会和伦理委员会进行审核(编号：LLHBCHLW-015)，所有患者及家属均给予知情同意并签署知情同意书。两组患者年龄分布、照射靶区、Gleason评分、前列腺特异性抗原(PSA)及放射剂量分布及体积比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者一般资料比较 例(%)

1.2方法

1.2.1放射治疗方案 前列腺癌治疗前，医师会根据患者血清PSA浓度、肿瘤分级和临床分期进行危险度分析，判断肿瘤的预后，以确定临床治疗方案。所有患者均行计算机断层模拟定位，扫描层厚3 mm。淋巴结和精囊受累以磁共振和CT检查为基础判断，前列腺及精囊腺采用6 MV X线照射74～78 Gy，分次量均为2 Gy，5次/周。盆腔淋巴结引流区采用6 MV X线照射48～50 Gy，分次量均为1.8～2.0 Gy， 5次/周。直肠受到70 Gy照射的体积小于20%，小肠及结肠剂量限值为V50<1 cc。

1.2.2对照组 患者在放疗期间行常规放疗护理及健康指导，主要包括：尊重患者隐私、介绍疾病相关知识及治疗流程，消除顾虑，增强战胜疾病的信心；指导患者避免高脂肪饮食，保持会阴部清洁干燥，穿宽松柔软全棉内衣裤，避免摩擦及刺激；教会患者放疗体位摆放及配合要点， CT定位前40 min排空膀胱，然后饮水500～1 000 mL以充盈膀胱，放疗时尽量保证膀胱和直肠状态与定位时一致；放疗前指导患者进行呼吸训练，以避免放疗时靶区移位，确保放疗部位剂量的准确性，放疗后至少静卧30～60 min以减轻放射反应；责任护士每日观察及评估，发现放疗并发症，及时给予干预。

1.2.3观察组

1.2.3.1护士培训 为避免研究误差，本研究小组组长制定培训计划，对科室全体责任护士进行标准化培训，该培训在本方案正式实施前1个月进行，共8个学时，培训内容：放射性直肠炎的分级标准及评价方法，氨磷汀灌肠液配置方法、保留灌肠规范化操作，患者灌肠后体位指导方法。培训后考核合格者方能单独实施该项操作。

1.2.3.2氨磷汀保留灌肠 观察组患者每次放疗前40 min排空大小便后进行氨磷汀(开封明仁药业有限公司，产品批号：0420040302)保留灌肠40 min，放疗前排空。药物配置方法：0.9%氯化钠注射液125 mL+0.2 g氨磷汀；选择16号一次性导尿管替代肛管；溶液温度为38°C，灌肠前协助患者取左侧卧位，臀部抬高约10 cm，将16号一次性导尿管前端涂无菌石蜡油，轻轻插入肛门15～20 cm，缓慢推入灌肠液，嘱患者每10 min更换卧位：左侧卧位、右侧卧位、平卧位，再保持俯卧位10 min。使药液充分保留40 min，排空后进行放射治疗[16]。

1.3评价指标

1.3.1放射性直肠炎情况 采用常见不良反应通用术语标准(Common terminology criteria for adverseevents，CTCAE)4．0版[17]对放射性直肠炎进行评级。1级:不用临床干预的直肠不适。2级:症状(直肠不适、血便/黏液便)，需要药物治疗，影响工具性日常生活。3级:症状严重，影响日常生活。4级:危及生命，需紧急干预。5级:死亡。患者入院时进行初步评价，从患者放疗开始，于每日晨间查房时进行相应的评定记录，放疗后2个月进行临床检查及疗效评价。

1.3.2肿瘤治疗疗效 按照改良实体肿瘤疗效评价标准(RECIST1.1)对实体肿瘤的局部疗效进行评判，分为：(1)完全缓解(Complete remission,CR)。所有目标病灶消失，无新增病灶。(2)部分缓解(Partial remission,PR)。目标病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%。(3)进展(Progressive disease,PD)。增加≥20%，或病灶直径总和绝对值增加至少5 mm，出现一个或多个新病灶。(4)稳定(Stable disease,SD)。即非PR/PD。总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。结果由2名放射科主任医师独立阅片评价，如果意见有分歧时，予集体阅片并达成共识。

1.4统计学方法 所有的数据应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析处理，计数资料以百分率(%)表示，采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者放射性直肠炎发生情况及肿瘤治疗近期疗效比较 见表2。

表2 2组患者放射性直肠炎发生情况及肿瘤治疗近期疗效比较 例

3 讨论

3.1氨磷汀保留灌肠能有效预防放射性直肠黏膜炎的发生 我科在医院药事委员会的指导下，将氨磷汀运用于保留灌肠，结果显示：观察组患者(43.33%)放射性直肠炎发生率明显低于对照组(66.67%)，观察组患者放射性直肠黏膜炎主要集中在1级，无2级和3级放射性直肠黏膜炎发生，而对照组有4例发生2级放射性直肠黏膜炎，有1例发生3级放射性直肠黏膜炎。氨磷汀保留灌肠对于放射性直肠黏膜炎的预防显示出了较好的治疗效果及可耐受的不良反应，与相关研究[18]结果一致。研究[19]表明，肠道即使在病理状态下也具有很强的吸收液体的能力，因其具有丰富的动脉、静脉和淋巴丛，供血充足。采用氨磷汀保留灌肠能使细胞保护剂直达易产生病变的部位，形成有效保护膜,有利于发挥最大疗效而降低不良反应。对照组患者，在肠炎发生后，给予氨磷汀保留灌肠1周后好转，未影响正常治疗进程。因此，对于经评估后易发生肠道粘膜炎和有相关危险因素的前列腺癌放疗患者，建议放疗前排空大小便后进行氨磷汀保留灌肠以预防放射性直肠炎的发生。

3.2氨磷汀保留灌肠不影响前列腺癌放疗患者放射治疗疗效 研究结果显示，2组患者肿瘤治疗近期疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。氨磷汀作为放、化疗时的细胞保护剂广泛应用于临床，其可以有效降低放射性直肠黏膜炎的发生率及发生程度，提高放射治疗耐受性，同时也是安全的保护剂，不会保护肿瘤组织，影响治疗效果[20-21]。目前主要采用静脉滴注及皮下注射2种方式，氨磷汀静脉滴注可出现血压降低、恶心呕吐、腹胀、头晕乏力、胸闷、低钙性手足搐搦等不良反应，低血压发生率约占57%[22]。本研究中，患者在使用氨磷汀保留灌肠治疗过程中均未出现明显的恶心、呕吐、低血压、皮疹等氨磷汀相关不良反应，有2例患者偶有乏力症状，但经卧床休息后好转。说明氨磷汀保留灌肠在保护肠道黏膜，降低前列腺癌患者调强放疗所致肠道毒性的同时，并不影响患者放射治疗效果，可以进行临床推广。

3.3保留灌肠可以作为降低前列腺癌放疗患者肠道毒性的给药途径 有研究者[23]认为，皮下注射氨磷汀在减轻急、慢性口干，减少黏膜炎发生率及提高患者受益调查分数等方面均优于静脉滴注或与其疗效相近，但药物本身的不良反应如恶心、呕吐、低血压发生率低于静脉滴注,并强调氨磷汀的吸收及转化为活性形式并非依赖于血浆药物动力学，但血液的低浓度却可使氨磷汀的不良反应降低，反复静脉穿刺也会给患者带来极大不便，使治疗很难持续。本研究采用保留灌肠的用药形式，其局部药物浓度高、不良反应少、疗效好，且在保留灌肠过程中掌握好适宜的温度、深度、速度、压力、量等技巧，便于长期应用和提高患者的依从性。因此，建议未来研究者探索更方便更安全、患者更愿意接受的给药途径。

综上所述，经过我们的临床观察，运用氨磷汀保留灌肠在对前列腺癌容积调强放疗患者的肠道方面具有明显的保护作用，可有效降低肠道毒性，且易于操作，时间短，对患者伤害小，患者依从性好，无不良反应。同时，本研究也存在一定的局限性。首先，这是一项回顾性研究，其结果可能受到偏倚的影响。其次，样本量少也会对统计造成影响。需要进一步的大样本前瞻性研究才能得出明确的结论。