抗菌药物相关性肝损伤的危险因素分析

谢一潋 戴单单 李国祥

近年来，药物性肝损伤发生率逐年升高。研究发现，抗菌药物是药物性肝损伤的最常见原因，也是导致药物性急性肝衰竭的重要原因[1]。本研究回顾性分析131例抗菌药物相关性肝损伤患者的临床资料，以探讨导致抗菌药物相关性肝损伤的危险因素，为今后临床合理应用抗菌药物提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1月至2019年8月在宁波市第一医院诊断并接受治疗的抗菌药物相关性肝损伤患者131例为观察组，所有患者因果关系评价法（roussel uclaf causality assessment method,RUCAM）评分均＞3分，且排除其他原因所致肝损伤。另选取同期在本院接受抗菌药物治疗但未发生肝损伤的患者131例为对照组。本研究经本院医学伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法 收集所有患者的性别、年龄、BMI、肝病史、饮酒史、用药情况、基础疾病等临床资料。抗菌药物相关性肝损伤的临床诊断依据我国《药物性肝损伤诊治指南》[2]，并应用RUCAM进行评分[3]：≥6分为高度可能或可能性较大，3～5分为有可能，＜3分为不太可能。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计数资料组间比较采用χ2检验，影响抗菌药物相关性肝损伤的危险因素分析采用多因素logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 导致抗菌药物相关性肝损伤的药物种类分布131例抗菌药物相关性肝损伤患者使用的抗菌药物种类主要有三唑类（21.4%，28/131）、头孢菌素类（19.8%，26/131）、喹诺酮类（16.8%，22/131）、碳青霉烯类（16.0%，21/131）和青霉素类（12.2%，16/131）。

2.2 两组患者临床特征比较 两组患者在年龄、肝病史、饮酒史、合并用药、超常规剂量使用抗菌药物、合并高脂血症等方面比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；在性别、BMI、合并高血压、合并糖尿病、合并心脏病等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床特征比较[例（%）]

2.3 影响抗菌药物相关性肝损伤的危险因素分析 将上述P＜0.05的6个变量（年龄、肝病史、饮酒史、合并用药、超常规剂量使用抗菌药物、合并高脂血症）纳入多因素logistic回归分析，结果显示年龄大（OR=2.678）、合并用药（OR=2.362）是影响抗菌药物相关性肝损伤的独立危险因素（均P＜0.05），见表2。

表2 影响抗菌药物相关性肝损伤的多因素logistic回归分析

3 讨论

引起药物性肝损伤的药物很多，其中抗菌药物占了主要一部分。一份汇总6个国际数据库和3个大型医疗中心公布的15份基于RACUM评分的研究报道指出，在3 312例药物性肝损伤患者中，导致其肝损伤的最常见药物有48种，其中阿莫西林克拉维酸、氟氯西林分别位列第一（333例）和第二（130例）[4]。美国一项研究也指出，抗菌药物相关肝损伤发生率高达45%，最常见的抗菌药物为阿莫西林克拉维酸、异烟肼和呋喃妥因[5]。本研究结果显示，导致抗菌药物相关肝损伤的最常见药物种类是三唑类（21.4%），本组22例胆汁淤积型患者中有7例是伏立康唑所引起的。北美一项列队研究也指出，在所有三唑类药物中，伏立康唑导致的肝损伤更为常见[6]，与本研究结果一致。其次为头孢菌素类药物（19.85%），这类药物导致的肝损伤多为肝细胞损伤型，少数为胆汁淤积型、混合型。在美国药物性肝损伤协作网络中也显示，头孢菌素类药物导致的肝损伤较为常见，其中以头孢唑林为主，患者主要临床表现为胆汁淤积，发病机制多与自身免疫性的过敏反应相关[7]。但本组患者最常见的是头孢他啶和头孢哌酮舒巴坦，引起黄疸的仅4例。再次为喹诺酮类，本研究发现左氧氟沙星、莫西沙星引起的肝损伤较为常见，多为肝细胞损伤型和胆汁淤积型，混合型仅3例。Yang等[8]研究发现，氟喹诺酮导致的肝损伤发生率约为6‰～7‰，其机制可能与高度敏感的免疫反应相关，男性、酗酒、乙肝病毒携带者、合并用药（头孢菌素类或碳青霉烯类药物）是氟喹诺酮导致肝损伤的高危因素。另外，本研究有4例患者使用加倍剂量的替加环素，均出现胆红素进行性升高，停药并对症治疗后逐渐好转，这提示在使用大剂量替加环素时必须密切监测肝功能。

本研究对抗菌药物相关性肝损伤的危险因素作进一步分析，单因素分析显示年龄≥50岁、有肝病史、有饮酒史、合并用药、超常规剂量使用抗菌药物、合并高脂血症等与抗菌药物相关性肝损伤有关。中老年人身体功能减退，常合并各类慢性病；合并用药会增加肝损伤的发生风险，特别是两类抗菌药物合并使用或合并使用激素、他汀类和镇痛类药物的患者。患者体内血脂水平过高，在一定程度上也会影响药物代谢[9]，而超常规剂量使用抗菌药物、饮酒等会增加肝脏代谢的负担。将上述因素进一步纳入多因素logistic回归分析，发现年龄大、合并用药是抗菌药物相关性肝损伤的独立危险因素。因此，对于有以上高危因素的患者，尤其是年龄大、合并用药者，必须密切监测肝功能指标。

综上所述，医务人员在应用抗菌药物前要认真评估患者身体状况，用药后密切监测其肝功能指标，尤其是年龄大、合并用药的患者。