罕见胸腔软组织血管肉瘤一例并文献复习

刘鑫 仵倩红 陈其亮 李军孝 许军利 郭乐

血管肉瘤(angiosarcoma，AS)是来源于血管或淋巴源的侵袭性恶性内皮细胞肿瘤，是软组织肉瘤的一种亚型，临床发病率低，约占其2%[1-8]，可以发生于身体各组织器官，以头颈部、肝脏、肺脏、乳腺居多。笔者报道1例原发于胸腔内软组织血管肉瘤患者，先后经过介入及手术治疗5次才最终确诊血管肉瘤，并通过复习相关文献资料，分析总结血管肉瘤临床症状、影像学表现、病理特征、治疗及预后等要点，以期提高广大临床医生对本病的认识。

病例资料

患者，男性，34岁，以“咳嗽、咯血1个月，加重10余天”于2020年5月8日入住陕西省结核病防治院结核内科。入院前咯血量15～100 ml/d，2020年4月28日在陕西省富平县医院行胸部CT扫描提示左侧胸廓塌陷，右肺上叶可见小圆形透亮影，双肺尖见纤维条索影，局部点状钙化，左肺上叶舌段及下叶见大片渗出灶，按“肺部感染”予以抗感染、止血(药物名、剂量不详)治疗7 d后效果不佳，来陕西省结核病防治院治疗。发病以来，患者神志清楚，精神及食纳差、体质量减轻约5 kg。10年前患肺结核，在我院结核内科住院治疗1个月后出院，院外抗结核治疗18个月后停药，其余个人史、家族史均无特殊。

患者入院时生命体征平稳，查体显示左下肺呼吸动度、语颤减弱，左下肺叩诊呈浊实音，呼吸音明显降低，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。胸部CT扫描显示左肺下叶感染性病变，左侧胸腔包裹性积液，左侧胸膜肥厚、粘连，可见钙化(图1,2)。红细胞计数为2.81×1012/L[参考值(3.8～5.1)×1012/L]，血红蛋白为74 g/L(参考值115～150 g/L)，白细胞、血小板正常，C反应蛋白为12.50 mg/L(参考值0～8 mg/L)，凝血时间轻度延长，乙型肝炎表面抗原阳性，乙型肝炎病毒e抗体阳性，乙型肝炎病毒核心抗体阳性，乙型肝炎前S1抗原阳性，肿瘤标记物、真菌 D-葡聚糖、曲霉菌血清学试验、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体、抗蛋白酶抗体、抗髓过氧化物酶抗体、抗心磷脂抗体、肝功能、肾功能、电解质、降钙素原、血气分析均正常，PPD试验阳性，结核抗体、结核蛋白芯片、结核感染T细胞斑点试验阴性，痰集菌、痰普通菌培养、痰分枝杆菌培养、痰TB-PCR及痰脱落细胞均阴性。

图1 2020年5月8日，患者于陕西省结核病防治院行胸部CT平扫(肺窗)，显示左肺下叶点片状、索条状高密度影，边界欠清晰，密度不均匀，左肺部分肺组织实变，左肺下叶支气管狭窄 图2 2020年5月8日，患者于陕西省结核病防治院行胸部CT平扫(纵隔窗)，显示左侧胸腔包裹性积液，左侧胸膜肥厚、粘连，可见钙化 图3 2020年5月9日，患者于陕西省结核病防治院行支气管栓塞术。左肺支气管动脉走形增粗迂曲，可见大量造影剂外溢，于透视下经微导管注入聚乙烯醇颗粒栓塞剂、明胶海绵颗粒栓塞剂栓塞左肺支气管动脉 图4 2020年6月12日，患者于陕西省结核病防治院行左肺下叶切除及左侧脓腔病灶清除术，手术病理显示左肺下叶慢性炎伴部分支气管扩张、淋巴细胞浸润，局部区肺泡上皮增生、柱状上皮化生，肺泡腔内组织细胞增生出血，间质纤维细胞增生，“左侧包裹性脓腔”见出血坏死及纤维素样渗出，局部区散在增生间皮细胞，支气管切缘未见病变组织，周围肺及少量胸膜组织呈炎症改变，抗酸染色阴性(HE ×40) 图5 2020年6月16日，患者左肺下叶切除及左侧脓胸病灶清除术后于陕西省结核病防治院行胸部CT平扫复查，见左侧胸腔局部包裹性脓胸形成，壁层胸膜钙化 图6 2020年6月24日，患者于陕西省结核病防治院行开胸探查止血及胸膜活检术，手术病理显示“左侧胸膜”纤维组织慢性炎伴出血(HE ×100) 图7 2021年2月14日，患者于陕西省结核病防治院行开胸探查及胸廓成形术：手术病理显示“左侧胸膜”增生，玻璃样变及纤维化胸膜组织伴出血坏死、肉芽组织形成，局部区查见上皮样肿瘤细胞，呈片样、巢状排列，细胞异型性显著，核大深染。“肋骨”慢性炎症伴骨质破坏，骨膜纤维组织增生，出血，未查见肿瘤证据(HE ×40)

入院第2天行第一次支气管动脉栓塞术(图3)，术后咯血量减少，第6天再次出现大咯血，量约100～150 ml/d，再次行支气管动脉栓塞术，术后咯血20～50 ml/d，给予垂体后叶素 6～12 U/d及补液治疗21 d咯血未缓解后转外科治疗。术前讨论：(1)该患者10年前有结核病病史，CT扫描提示左下肺渗出灶并局限性包裹性脓胸形成，胸膜局部钙化，考虑感染性病变并发脓胸，出血来源于左肺下叶，于入院第35 d开胸探查见左下胸腔内烂鱼肉样坏死物，壁层胸膜钙化，左肺上、下叶未触及肿块，肺门淋巴结不大，行左侧胸腔病灶清除及左肺下叶切除术，手术病理显示左侧胸腔及左下肺慢性炎伴支气管扩张改变(图4)。术后咯血停止，左侧胸腔血性引流量280～1100 ml/d(图5)，考虑术后胸腔有迟发性活动性出血，入院第47 d再次行开胸探查止血及胸膜活检术，手术探查见左上肺脏层胸膜炎性水肿及壁层胸膜、肋骨残端广泛渗血，行胸膜表面及壁层胸膜、肋骨电凝止血，明胶海绵及止血纱布压迫止血，手术病理显示左胸腔病灶纤维组织慢性炎伴出血(图6)，术后胸腔血性渗出160～940 ml/d。胸腔引流液常规：蛋白阳性，淋巴细胞百分比为0.89，中性粒细胞百分比为0.11，白细胞计数为2×106/L，比重为1.020，抗酸染色阴性，生化检查显示氯为103.6 mmol/L，乳酸脱氢酶为852 U/L，葡萄糖为0.70 mmol/L，腺苷脱氨酶为13 U/L，总蛋白为53 g/L，引流液脱落细胞阴性，科室内讨论认为：两次手术病理均未见典型肉芽肿性及干酪样坏死表现，排除结核病灶，根据术中探查见出血部位来源于脏层胸膜及肋骨，不排除胸膜间皮瘤或转移瘤可能，患者因长期慢性失血加之两次手术创伤后体质虚弱，不宜再次手术，给予预防性抗感染、输血、纱布填塞胸腔及人工气腹压迫止血治疗，之后患者要求外院治疗遂携管出院。外院随访出血量为40～400 ml/d，在当地医院给予输血等对症治疗效果不佳后于2021年2月1日第二次入住我院，入院后纠正贫血，于入院第13 d行开胸探查及胸廓成形术，术中见脏壁层胸膜广泛渗血，于第10肋下方，膈肌上方肋膈隐窝见多处暗红色葡萄大小、质软、囊肿样病灶，彻底清除病灶并剥离钙化壁层胸膜后截取第5～10肋将胸壁软组织压入残腔，胸壁外加压包扎，最终手术病理及免疫组化确诊血管肉瘤(图7)，考虑来源于胸腔肋膈隐窝，术后引流量210～1100 ml，继续输血及补液对症治疗，后转肿瘤专科医院治疗，经随访患者在外院继续输血治疗15 d后死亡。

文献复习

通过中国知网、万方数据库及PubMed数据库，分别以“血管肉瘤”“lung angiosarcoma”“hemangiosarcoma”为检索词，检索到国内相关文献56篇，国外相关文献21篇，选取资料完整的有关肺血管肉瘤的12篇病例报告，包含15例患者，加上本例，共16例患者进行总结(表1)，其中男性10例，女性6例，中位年龄54岁；临床症状：咯血8例，胸闷气短6例，咳嗽7例，胸痛4例；并发肺结核及结核性脓胸1例，并发肺癌1例，并发胸腔积液5例；单侧肺部病变7例(左肺3例，右肺4例)，单侧肺部病变9例；血小板-内皮细胞黏附分子阳性16例，人造血祖细胞抗原阳性9例，波形蛋白阳性4例，细胞增殖标志指数-67阳性3例，血浆凝血因子Ⅷ阳性7例，ETS 相关基因阳性2例，弗里德白血病病毒插入位点1阳性2例。

16例患者全部由病理组织检查确诊，其中穿刺活检3例，胸腔镜活检13例。10例接受手术治疗，3例接受化疗，2例接受手术+化疗，1例放弃治疗。最终13例患者死亡，3例失访。平均生存时间(7.2±2.1)个月。

讨 论

本例患者通过2次肺动脉栓塞术，1次肺叶切除及脓胸病灶清除术，1次开胸探查止血及胸膜活检术，1次胸廓成形术，最终确诊为来源于胸腔软组织的血管肉瘤。回顾整个诊疗过程，主要的不足有：(1)开胸术前未充分考虑肿瘤可能，仅依靠患者10年前有肺结核病史，入院胸部CT平扫显示左肺渗出灶、包裹性积液、胸膜钙化，影像学表现与肺结核和结核性脓胸表现类似，考虑结核病，未进行术前胸腔穿刺活检或胸腔镜活检。(2)术前认为肺出血来源于左肺下叶，而胸壁钙化灶常见于结核性脓胸等良性病变，认为良性病变引起胸腔出血可能性不大，致术中未彻底清除钙化胸膜，而通过后2次开胸手术均见肋骨断端及胸壁钙化处有渗血，病理显示“肋骨”慢性炎症伴骨质破坏，骨膜纤维组织增生出血，提示血管肉瘤已转移至肋骨，这也是术后胸腔出血多的原因之一。(3)前2次手术未发现原发病灶，最终是通过第3次胸廓成形术在处理第11肋骨时才发现膈肌下方肋膈隐窝处隐匿的病灶，提示术中不能忽视任何一个微小环节。手术病理显示内皮细胞分化差，血管腔不明显，结合免疫组化提示该血管肉瘤恶性程度高，故认为咯血及胸腔出血的另一个原因与高度恶性的血管肉瘤侵犯肺、胸壁组织有关。赵彬等[2]报告了1例胸腔血管肉瘤并发结核性脓胸的患者，该患者术前CT显示胸腔局部包裹性积液、胸膜钙化，第1次手术病理显示肉芽肿性炎，抗酸染色阳性，术后胸腔大量出血，通过第2次手术发现病变来源于肋膈隐窝，手术病理及免疫组化确诊血管肉瘤，该患者的发病部位、影像学表现、术后胸腔出血及原发病灶部位与本文患者情况极为相似，也反映了结核性脓胸与血管肉瘤有一定的相关性，据Aozasa等[12]报道，虽然血管肉瘤是一种罕见的肿瘤，但其在结核性脓胸患者中的发生率比正常人高3600倍，多发于亚洲人群，而脓胸相关血管肉瘤发展的癌变机制目前尚未确定，考虑可能由胸腔慢性炎症刺激，炎症介质释放引起DNA损伤所致，这也可能是本例患者发病原因之一。本例患者第1、2次开胸手术病理没有发现肿瘤细胞的原因主要是肺出血影响了肺活检组织中转移性血管肉瘤的相关组织学发现[13]，正是由于前2次手术未见恶性细胞，无法进一步行免疫组化，导致无法明确诊断，给治疗带来了极大的困难。

Wang等[14]认为，血管肉瘤多来源于软组织，约半数以上的血管肉瘤会发生转移，而大多数转移至肺，血管肉瘤被认为起源于血管内皮细胞，并通过血液传播到肺部，最终侵蚀和阻塞肺血管，引起肺循环中的高压和肺小血管的破坏，常表现为弥漫性肺泡出血或肺栓塞，咯血是最常见的症状，与肺出血综合征、肺血管炎、肺结核等感染或实质肺病的症状相似，故血管肉瘤的诊断需结合临床表现、影像学、穿刺或手术病理及免疫组化综合判断[14-15]，胸部影像学表现多样，如单发或多发的结节或肿块、弥漫性或斑片状浸润、毛玻璃样阴影、薄壁空洞、囊性变、气胸、纵隔淋巴结肿大、胸腔或心包积液等[16-18]。血管肉瘤的病理组织大体形态为出血性肿块，常有坏死区，无明确包膜，切面灰白或灰红色。显微镜下可见肿瘤由异型性内皮细胞组成，常形成不规则的血管腔。高分化区域血管腔明显，或呈裂隙状，或扩张成窦状，内皮细胞扁平，增生的内皮细胞可达数层，甚至阻塞管腔或形成乳头入腔内低分化区域内皮细胞呈弥漫性巢状排列，血管腔不明显，内皮细胞异型性明显，常有出血或坏死。免疫组化中CD31、CD34、FVⅢ被认为是特异性诊断，且 CD31 具有较高的敏感度，在以往的报道中被认为是诊断金标准。

对于病灶局限且没有转移的患者而言，手术完全切除是治疗血管肉瘤的首选方法，Lim等[19]报道转移性血管肉瘤的预后很差，5年生存率不到40%，大多数患者在诊断1年内死亡。观察该例患者9个多月的病情演变发现，胸腔出血量逐渐增大，最高达1100 ml/d，而病理及免疫组化提示恶性程度极高，放射治疗作用有限，只能姑息减症。由于该疾病罕见，目前化疗方案没有统一的标准，相关文献报道，常用的化疗药物有吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、顺铂、异环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷等[16-22]；此外，由于血管肉瘤起源于血管内皮细胞，抗血管生成靶向药物被认为有助于延长患者生存预期。

综上，本例患者迟迟未发现出血原发病灶，无法确诊，导致不能对因治疗，该患者治疗期间共输血20 000 ml左右，不仅给患者带来了极大的痛苦，也对医疗资源造成巨大浪费。对于临床上出现咯血、血性胸腔积液的患者，尤其是应用多种方法治疗效果欠佳者，在排除常见疾病的情况下应考虑少见病如血管肉瘤等疾病，及时穿刺活检或手术探查，依据病理及免疫组化进行诊断。随着医疗技术的发展，像血管肉瘤这些恶性程度高、治疗棘手、预后差的疾病可能会得到改善。