胞内分枝杆菌肺病与堪萨斯分枝杆菌肺病临床特征分析

严瑾瑜 邹涛 郭健 徐勇 唐佩军 冯彦军

近年来，非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria，NTM)病呈快速增长趋势，已发现200余种[1]，成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一[2]。NTM广泛存在于自然界中，受温度和湿度等多种因素影响，具有地域分布差异性[3-4]。但由于NTM为条件致病菌，仅少数对人体致病，主要为呼吸道感染性疾病和非传染性皮肤和软组织感染[5]。NTM肺病主要由鸟分枝杆菌复合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌引起[6]。胞内分枝杆菌是MAC中的一种，其肺病的临床表现与其他NTM菌种相似，常误诊误治。为进一步提高对苏州地区常见的胞内分枝杆菌肺病和堪萨斯分枝杆菌肺病的认识，本研究对两病临床特点进行归纳总结，以期为鉴别诊断提供依据。

资料和方法

一、研究资料

采用回顾性研究的方法，收集2014年3月至2021年4月苏州市第五人民医院确诊的169例胞内分枝杆菌肺病(胞内组)和90例堪萨斯分枝杆菌肺病(堪萨斯组)患者临床资料。包括患者年龄、性别、肺部基础疾病(肺气肿、慢性阻塞性肺疾病等)、免疫性基础疾病(类风湿性关节炎、强制性脊柱炎等)、高血压、糖尿病、其他系统疾病及淋巴细胞亚群检测结果等。

入组标准：符合《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》[7]或《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[8]诊断标准，且经菌种鉴定为胞内分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌。同一例患者多次住院诊治、多次检查均按1例患者计算。排除并发HIV感染及年龄<15岁者。

二、研究方法

1.分枝杆菌BACTEC MGIT 960液体培养：将患者痰液或支气管肺泡灌洗液标本处理后置于BACTEC MGIT 960分枝杆菌培养仪中培养，参考《分枝杆菌分离培养标准化操作程序及质量保证手册》[9]。

2.菌种鉴定：参照晶芯®分枝杆菌菌种鉴定试剂盒(DNA微阵列芯片法)说明书标准操作规程。

3.淋巴细胞亚群检验方法：参照CD3-FITC/CD8-PE/CD45-PerCP/CD4-APC荧光单克隆抗体试剂盒和CD3-FITC/CD16+CD56-PE/CD45-PerCP/CD19-APC荧光单克隆抗体试剂盒说明书。

三、统计学处理

结 果

一、两组患者在不同性别和年龄中的分布

胞内分枝杆菌肺病患者男女分别占47.62%(80/168)和52.38%(88/168)；年龄范围为23～88岁，平均年龄占(62.23±1.01)岁，45岁以上者占88.69%，60岁及以上者达70.24%，60～74岁者比例最高(55.36%)。堪萨斯分枝杆菌肺病患者男女分别占91.11%(82/90)和8.89%(8/90)；年龄范围为22～81岁，平均年龄为(45.82±1.58)岁，60岁及以上者占17.78%，30～59岁者达73.33%，30～44岁者比例最高(41.11%)。两组患者性别和平均年龄间的差异均有统计学意义(χ2=47.447，P=0.000；t=4.145，P=0.000)。具体见表1。

表1 不同年龄组在两种NTM肺病患者不同性别中的分布情况

二、两组患者不同临床特征分布情况

两组患者在吸烟、并发肺部基础疾病、并发高血压、并发其他系统疾病、CD4+T淋巴细胞和NK淋巴细胞表达率等方面的差异均有统计学意义(P值均<0.05)。具体见表2。

表2 不同临床特征在两组患者中的分布情况

讨 论

NTM病的发病率在一些国家和地区呈增长趋势，但目前仍缺乏对NTM肺病的深入认识。苏州地区胞内分枝杆菌肺病最常见但疗效差，堪萨斯分枝杆菌肺病虽相对少见但疗效较好，早期诊断可提高对胞内分枝杆菌肺病的治疗效果。

NTM病的发病率因不同年龄和性别而存在明显差异，且随着年龄的增高而上升[4,10]。在欧洲，男性和年轻人是其高发病率人群，而北美则以女性和老年人高发，且瘦高体型的绝经期女性更易罹患[8]。Donohue[5]对2014年美国部分地区疾病监测系统中的人口和微生物数据进行NTM病研究发现，MAC是最多的分离株，女性发病率高于男性，且发病率在50岁以后逐步升高；而堪萨斯分枝杆菌感染患者例数次之，但男性患者明显多于女性，且60岁以下者多见。本研究也显示堪萨斯组男性患者明显多于女性，且以中青年为主，而胞内分枝杆菌肺病以老年患者为主，但性别差异不明显。

也有研究认为，NTM病的发生与宿主基础状况密切相关[8]，如肺部基础疾病、免疫受损性基础疾病及营养不良等。一项来自中国的前瞻性研究认为，支气管扩张或慢性阻塞性肺疾病患者发生NTM肺病的风险较高[11]。可能与结构性肺病患者通常气道黏液纤毛清除功能受损，增加了NTM肺病易感性[12]有关。本研究结果显示，两组患者在吸烟史、并发肺部基础疾病和其他系统疾病等方面的差异均有统计学意义。可能与堪萨斯组男性吸烟患者较多有关。而胞内组肺部基础疾病和其他系统疾病的并发率均明显高于堪萨斯组，提示二者可能是胞内分枝杆菌肺病的易感因素，且更应注意胞内分枝杆菌肺病的鉴别诊断。但在并发免疫系统基础疾病方面，本研究未得出两病与并发免疫系统疾病的相关性。这与认为免疫功能受损、暴露于免疫抑制剂是NTM肺病公认的危险因素[12-13]的结论不一致，可能与研究排除了HIV感染患者、患者免疫系统疾病已得到有效控制，以及免疫抑制剂使用率低有关。同时，胞内组高血压的并发率明显高于堪萨斯组，可能与胞内组老年患者并发高血压的概率较高有关。但由于两组并发糖尿病患者例数过少，研究未发现两组间糖尿病并发率的差异，这与Tan等[11]认为糖尿病患者发生NTM肺病的风险较非糖尿病患者低的结论相似。

自然杀伤细胞(NK)和B淋巴细胞为先天免疫细胞，在识别和消除NTM、参与先天宿主防御感染中发挥着重要作用[14]。宋华峰等[15]认为，机体感染NTM后，B淋巴细胞表达上调，促进抗体产生，以此抵抗外来病原感染；而NK细胞的表达率下调，降低了机体的抗病能力。可能是分枝杆菌的内吞作用触发了先天免疫细胞产生白介素-12(IL-12)，而IL-12可继续将适应性免疫CD4+T细胞活化为T辅助因子1(Th1)，并继续激活Th1和CD8+T细胞，使其分泌大量的IFN-γ参与到宿主免疫抵抗中。但本研究仅发现胞内组的NK细胞表达率高于堪萨斯组，CD4+T细胞的表达率低于堪萨斯组，提示NK细胞和CD4+T细胞可能分别是参与堪萨斯分枝杆菌肺病重要的先天性和适应性免疫细胞。

综上所述，胞内分枝杆菌肺病以中老年患者为主，多并发肺部基础疾病及其他系统疾病；而堪萨斯分枝杆菌肺病以青中年男性为主，可为临床诊断提供辅助参考。