40例堪萨斯分枝杆菌肺病的临床特征及药敏特点分析

高春景 杨洋 李星 成松

非结核分枝杆菌(non-tuberculous Mycobacteria，NTM)是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌。NTM属于条件致病菌，在一些特定的环境下，人体感染了NTM，由于免疫功能低下，不能有效控制感染，引起相关组织、脏器的病变而形成NTM病,其中NTM肺病最常见[1]。堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii,MKA)为NTM肺病常见的临床分离株之一[2-3]。堪萨斯分枝杆菌感染的临床症状和影像学与其它非结核分枝杆菌肺病及肺结核表现相似，区分有赖于微生物学鉴定进一步明确，这给基层临床诊断带来极大的困难。好在堪萨斯分枝杆菌不像其它非结核分枝杆菌对大部分抗结核药物天然耐药，它的治疗效果通常较好,但是利福平耐药堪萨斯分枝杆菌病治疗效果差[4]。现就本院诊断的堪萨斯分枝杆菌肺病的临床特征及药敏特点进行分析，为临床诊断堪萨斯分枝杆菌肺病及治疗提供参考依据。

资料与方法

一、临床资料来源

回顾性纳入2016年1月至2021年2月在本院确诊的164例非结核分枝杆菌肺病患者，其中堪萨斯分枝杆菌肺病40例，所有患者符合《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南(2020年版)》[1](下文简称《指南》)的诊断标准。通过医院电子病历系统收集所有患者的临床资料，包括一般情况、症状、既往史、个人史、影像学及实验室检查结果。本研究获得医院伦理委员会批准。

二、研究方法

1 分枝杆菌培养及药敏 采用改良罗氏培养基分枝杆菌培养及比例法药物敏感试验，具体步骤按照《分枝杆菌分离培养标准化操作程序以及质量保证手册》[5]进行，进行药敏试验的药物包括利福平、异烟肼、乙胺丁醇、阿米卡星、氧氟沙星，采用的药敏浓度分别为利福平40 ug/mL、异烟肼0.2 ug/mL、乙胺丁醇2 ug/mL、阿米卡星30 ug/mL、氧氟沙星2 ug/mL。

2 分枝杆菌菌种鉴定 采用亚能生物技术有限公司的分枝杆菌菌种鉴定基因检测试剂盒(PCR-反向点杂交法)，按照说明书进行DNA提取、PCR扩增、杂交、洗膜、显色，然后观察结果来鉴定22种分枝杆菌。在DNA提取及PCR扩增的同时采用阳性质控品和阴性质控品进行质量控制。

3 胸部影像学分析方法 采用PHILIPS Brilliance 16排CT，嘱患者取仰卧位，扫描范围从肺尖至横膈水平；扫描参数：管电压120 kV,管电流180 mA，螺距0.938 ∶1，旋转时间0.4 s，重建层厚2 mm,重建间隔1mm,于窗位-600 HU、窗宽1600 HU肺窗图像上观察；由2名5年以上胸部影像学诊断工作经验的影像科医生，通过医院PACS系统阅片。

4 分组 将NTM肺病分为堪萨斯分枝杆菌肺病组(堪萨斯组)和非堪萨斯NTM肺病组(非堪萨斯组)，对两组的临床特征进行比较分析。

三、统计学方法

结 果

一、164例NTM肺病的菌种分布

胞内分枝杆菌105例、堪萨斯分枝杆菌40例、脓肿分枝杆菌7例、龟分枝杆菌4例、鸟分枝杆菌3例、戈登分枝杆菌2例、海分枝杆菌1例、浅黄分枝杆菌1例、蟾蜍分枝杆菌1例；胞内分枝杆菌肺病占比最高64.0%，其次为堪萨斯分枝杆菌肺病24.4%，其它少见菌种肺病占比较低为11.6%。

二、堪萨斯分枝杆菌肺病与非堪萨斯NTM肺病一般临床特征的比较分析

堪萨斯组与非堪萨斯组在年龄、性别、临床症状、肺部疾病史、长期粉尘接触史等方面的比较分析(见表1)。40例堪萨斯分枝杆菌肺病患者，男性为主，年龄在20～49岁患者占82.5%，与非堪萨斯组比较，性别和年龄差异均有统计学意义(P<0.01)；堪萨斯组患者中有长期粉尘接触史14例，与非堪萨斯组比较，差异有统计学意义(P<0.01),14例患者中电焊工8例、金属铸工4例、煤矿工2例，均从事对应工种2年以上；堪萨斯组患者的主要症状与非堪萨斯组比较，症状相似，但堪萨斯组更常出现咯血，而非堪萨斯组更常出现发热、胸闷，差异有统计学意义(P<0.01)；堪萨斯组合并既往肺部疾病史有17.5%，而非堪萨斯组44.4%的患者合并既往肺部疾病史，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 堪萨斯分枝杆菌肺病与非堪萨斯NTM肺病患者的一般临床特征比较

三、堪萨斯分枝杆菌肺病与非堪萨斯NTM肺病胸部CT特征比较

(见表2)。堪萨斯分枝杆菌肺病病灶多累及单叶、多叶，全肺叶少见；常累及上叶，中叶、舌段及下叶病灶少见；仅累及右肺、累及双肺多见，较少单独累及左肺。胸部CT主要表现为空洞、结节、索条影、斑片及实变、支气管扩张、钙化等；空洞以薄壁空洞为主(67.6%，25/37)。堪萨斯组与非堪萨斯组在累及肺叶数、肺部位、肺侧别、空洞、支气管扩张比较差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 堪萨斯分枝杆菌肺病与非堪萨斯NTM肺病胸部CT征象分析

四、40例堪萨斯分枝杆菌肺病患者γ-干扰素释放试验(IGRAs)的结果分析

40例堪萨斯分枝杆菌肺病患者IGRAs的阳性率为55.0%(22/40)；124例非堪萨斯NTM肺病患者IGRAs的总阳性率为11.3%(14/124)；两组比较差异有统计学意义(χ2= 33.726,P<0.01)。

五、40例堪萨斯分枝杆菌的药敏结果分析

40例堪萨斯分枝杆菌对常用的抗分枝杆菌药物的耐药率分别为利福平5.0%(2/40)、异烟肼82.5%(33/40)、乙胺丁醇30.0%(12/40)、阿米卡星42.5%(17/40)、氧氟沙星22.5%(9/45)；40例堪萨斯分枝杆菌同时耐两种及以上抗分枝杆菌药物的为24例，占比60%(24/40),其中同时耐异烟肼、氧氟沙星、阿米卡星8例，同时耐异烟肼、阿米卡星、乙胺丁醇5例，同时耐异烟肼、乙胺丁醇5例，同时耐异烟肼、阿米卡星4例，同时耐利福平、异烟肼、乙胺丁醇2例。

讨 论

堪萨斯分枝杆菌属于条件致病菌，是NTM病的常见的致病菌之一。不同国家、不同地区的堪萨斯分枝杆菌的感染致病情况不尽相同，一项研究显示在南非、南美、日本及一些欧洲国家堪萨斯分枝杆菌病在NTM病中居于第一至六位[6]；在我国的不同地区的感染致病情况亦不相同，如重庆市的第五位[7]、福建省的第三位[8],而我们统计的为第二位，本院为徐州地区唯一一家结核病定点收治医院，我们统计的非结核分枝杆菌肺病的菌种分布，一定程度上代表了徐州地区的菌种分布特点。

国内外研究显示NTM病多见于中老年患者，性别分布各不相同[9-10]，我们的统计显示堪萨斯分枝杆菌肺病多见于50岁以下中青年，男性明显多于女性，而其它NTM肺病多见于50岁以上中老年患者。我们的统计显示堪萨斯分枝杆菌肺病的症状主要是咳嗽咳痰、咯血、胸痛、胸闷、发热，主要表现为呼吸道症状及发热，咯血症状比例高于其它NTM肺病，而发热、胸闷症状比例明显低于其它NTM，且两组比较差异均有统计学意义。有研究显示，合并肺部基础疾病的患者易患NTM肺病，如合并肺结核、支气管扩张、囊性纤维化等[11]，我们的统计显示堪萨斯分枝杆菌肺病患者仅有17.5%合并肺部基础疾病，分别为肺结核、尘肺和慢阻肺；而其它NTM肺病44.4%合并肺部基础疾病，分别为慢阻肺、支气管扩张、肺结核、间质性肺疾病。虽然堪萨斯分枝杆菌肺病合并肺部基础疾病少，但是有长期粉尘接触史的患者明显高于其它NTM肺病，且差异有统计学意义；亦有研究显示长期从事矿业工作的人易感染堪萨斯分枝杆菌[6]，这提示长期粉尘接触可能为堪萨斯分枝杆菌感染的危险因素，但具体是因为长期粉尘接触对肺的损伤导致屏障功能受损而易感，还是与工作环境有关，尚不明确。

我们统计的40例堪萨斯分枝杆菌肺病病灶常累及单叶，亦可多叶，而全肺叶少见；最常累及上叶，下叶少见；50%病例仅累及右肺，较少单独累及左肺；与其它NTM肺病多累及多叶、双肺有所区别。胸部CT表现多样，主要表现为空洞、结节、索条影、斑片及实变、支气管扩张、钙化等，空洞较其它NTM肺病常见，支气管扩张较其它NTM肺病少见，与杨晴媛等[12]的研究结果一致，但是我们统计的空洞以薄壁空洞为主，而他们的结果为厚壁空洞常见。

γ-干扰素释放试验(IGRAs)在临床上已经成为MTB感染诊断的主要方法之一，该检测方法主要是针对MTB编码的特异性抗原ESAT-6和CFP-10的检测，但堪萨斯分枝杆菌亦可编码ESAT-6和CFP-10，这可能降低了IGRAs诊断MTB感染的特异性[13]。吴海燕等[14]的研究显示非结核分枝杆菌肺病的IGRAs的阳性率仅为17.0%；而我们的研究显示堪萨斯分枝杆菌肺病IGRAs的阳性率为55.0%，明显高于其它NTM肺病，且差异有统计学意义，提示IGRAs对堪萨斯分枝杆菌感染与其它NTM感染有一定的鉴别意义。但亦有研究显示未受过结核感染的堪萨斯分枝杆菌患者中的IGRA阳性率相对较低，仅为18.8%～20%[15]，由于它不能区分是否是单独堪萨斯分枝杆菌感染，还是合并结核分枝杆菌感染，这使IGRAs用于堪萨斯分枝杆菌感染的诊断价值尚有待商榷。

堪萨斯分枝杆菌不像其它非结核分枝杆菌一样对大部分抗结核药物天然耐药，但是利福平是否耐药，关系到堪萨斯分枝杆菌病治疗的成败。我们的统计显示40例堪萨斯分枝杆菌利福平耐药率仅为5%，Bakua等的研究[16]亦显示利福平耐药率处于较低水平；但异烟肼耐药率达到82.5%，处于较高水平，亦有研究显示异烟肼的耐药率为100%[17]；虽然本研究显示同时对两种及以上药物耐药率达60%，但同时耐利福平、乙胺丁醇的比例较低。由于本研究为回顾性研究，本院尚未开展克拉霉素、阿奇霉素的药敏实验，对克拉霉素的耐药水平不得而知。由于异烟肼的高耐药率，根据《指南》[1]建议本地区对利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌治疗可以选择利福平、乙胺丁醇、克拉霉素或阿奇霉素的组合方案。

总之，堪萨斯分枝杆菌为NTM肺病的常见分离菌株之一。堪萨斯分枝杆菌肺病多见于中青年男性；肺部病灶上叶多见，形态多样，空洞常见；利福平耐药率较低，异烟肼耐药率较高。