EGFR-TKIs联合化疗在EGFR阳性晚期非小细胞肺癌的研究进展

王雅杰 陈鹏

2020年全球癌症流行病学调查结果显示，肺癌是全世界发病率第二和死亡率第一的恶性肿瘤，由于多数患者确诊时已到晚期，失去手术机会，五年生存率仅约21%[1]。肺癌的病理类型主要包括非小细胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中在NSCLC中肺腺癌约占40%，是主要病理亚型[2]。在过去几十余年，以铂类为基础的标准化疗方案在晚期NSCLC患者的治疗中已达瓶颈，有效率低，生存时间短，疗效不甚理想。

近年来，驱动基因的发现、基因检测技术的发展以及靶向药物的研发，实现了NSCLC临床诊疗过程的里程碑式突破。以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)驱动基因突变及表皮细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)靶向药物为代表的靶向治疗，使得晚期EGFR阳性NSCLC患者的生存时间及生活质量显著提高，同时，也使基于肺癌分子病理指导下进行的精准个体化靶向治疗成为晚期驱动基因阳性NSCLC患者的常规诊疗手段。但肿瘤发生发展的复杂性和异质性导致多数晚期EGFR阳性NSCLC患者在接受EGFR-TKIs治疗1年左右时间后仍会发生疾病进展，无法克服肿瘤耐药问题[3-4]。为进一步延缓疾病进展，使EGFR-TKI临床疗效最大化，近年来进行了多项EGFR-TKIs联合其他抗肿瘤药物的相关研究，如抗血管生成药物、细胞毒药物、PD-1/PD-L1免疫抑制剂等，并取得了一定进展[5-7]。其中，以EGFR-TKIs联合标准化疗临床获益最为显著，故现对国内外EGFR-TKIs与化疗联合治疗的相关研究进行简单综述，使临床医师更全面地认识联合治疗方案的相关问题，从而为EGFR阳性NSCLC患者提供更好的精准个体化治疗。

EGFR与EGFR-TKIs

表皮生长因子受体(EGFR)是表皮生长因子受体(HER/erbB)家族成员之一，广泛表达于人类上皮组织，其分子结构主要包括胞外配体结合域、跨膜结构域及胞内酪氨酸激酶域三部分。EGFR突变使胞质内酪氨酸激酶自磷酸化，Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK/PI3K-Akt-mTOR/STAT等下游信号通路持续活化，最终导致非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等上皮细胞恶性肿瘤的发生发展。在我国NSCLC患者中，EGFR 突变主要发生在腺癌、女性、非吸烟患者中，其突变阳性率超过50%，最为常见的突变亚型为19外显子缺失突变(19del)和21外显子L858R点突变(21L858R)，占所有突变类型的91.8%，为EGFR敏感突变[8]。表皮细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是一种强效、高选择性的小分子EGFR抑制剂，可直接与ATP竞争性结合于酪氨酸激酶功能域，抑制其自磷酸化，阻滞EGFR参与的肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移等生物学行为，从而发挥抗肿瘤作用。大型临床研究表明，EGFR-TKIs在EGFR敏感突变晚期NSCLC人群中的有效率达70%～80%，疾病无进展生存时间可延长至9～13个月，显著提高了患者生活质量及治疗依从性[3-4]。然而，肿瘤耐药基因改变、旁路及下游信号通路的激活、病理类型的转变及上皮-间充质化等多种耐药途径的出现，导致EGFR-TKIs仍无法克服肿瘤继发性耐药问题，且由于肿瘤自身发生发展的复杂性及异质性，尚有10%～20%EGFR突变阳性NSCLC患者对EGFR-TKIs发生原发性耐药。因此，尽管EGFR-TKIs疗效显著，其疗效仍有限，且具有一定的局限性。

EGFR-TKIs联合化疗作用机制

为进一步延缓肿瘤耐药，使EGFR-TKIs临床疗效最大化，目前临床研究开始将多种不同作用机制的抗肿瘤药物联合应用，以期达到协同抗肿瘤及克服肿瘤耐药的目的。

目前抗肿瘤治疗方案选择众多，但由于肿瘤发生的复杂性及不可克服的耐药性，直接作用于细胞水平的细胞毒药物化疗，仍是恶性肿瘤治疗方案的基石。标准化疗与EGFR-TKI在EGFR阳性晚期NSCLC的治疗管理选择中缺一不可。细胞毒药物通过在物质合成水平在肿瘤细胞分裂过程中进行干预，发挥抑制增殖、促进凋亡的抗肿瘤作用；而EGFR-TKIs在分子水平通过抑制EGFR信息传导，抑制细胞的增殖、存活、迁移等生物学行为，以达到抗肿瘤目的。这两种治疗手段疗效确切、安全性可靠，但作用机制不同。因此，为使抗肿瘤药物疗效最大化，人们开始探索将这两种经典抗肿瘤药物联合应用的可行性。临床前研究发现，化疗与EGFR-TKIs联合，不但具有协同抗肿瘤作用，而且还可以达到抑制化疗所致EGFR信号通路的激活及延缓EGFR-TKIs耐药发生的肿瘤耐药防御目的：一方面，EGFR-TKIs可抑制由化疗药物所激活的EGFR/AKT/ERK通路的磷酸化，敏化铂类药物的抗肿瘤细胞增殖作用，同时通过Cyto C/Caspase/Bcl-2等信号通路增强细胞毒药物的促肿瘤细胞凋亡作用；另一方面，细胞毒药物可下调EMT相关蛋白β-Catenin、N-钙粘着蛋白和波形蛋白的表达，上调E-钙粘蛋白表达，从而协同EGFR-TKIs抑制肿瘤细胞的迁移及侵袭，并在终止治疗后仍有效抑制肿瘤的复发[9-11]。以上临床前研究结果为临床联合研究奠定了分子学基础，同时也为制定疗效更佳的联合方案用药策略提供了理论依据。

EGFR-TKIs与化疗联合方案临床进展

一、EGFR-TKIs与化疗联合方案的探索

NEJ002研究终期数据显示，EGFR-TKIs治疗进展后接受标准含铂双药化疗的患者其生存期显著优于只接受铂类单药治疗组(总生存期overall survival，OS：34.8mvs22.6m，P=0.003)[12]。Lee等人报道了在一线化疗进展后接受厄洛替尼二线治疗的中位总生存期优于接受培美曲塞二线化疗(median overall survival mOS：22.8mvs17.7m)[13]。这两项研究提示不管是一线EGFR-TKI序贯二线化疗，还是一线化疗序贯二线EGFR-TKIs都能带来一定的生存期获益。以上临床研究及联合用药的分子理论基础对EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌的治疗提供了一个全新的治疗策略猜想:EGFR-TKIs联合含铂双药化疗用于一线治疗，是否会带来更多的生存获益？

因此，Sugawara等人进行了吉非替尼联合含铂双药一线治疗EGFR基因突变阳性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者的NEJ005研究，最终结果显示联合治疗显著延长了患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)，且同步联合组疗效优于间歇交替联合组(mPFS 17.5mvs15.3 m，P=0.13，mOS 41.9mvs30.9m，P=0.036)[14]。这一结果在很大程度上延缓了EGFR-TKI耐药的发生，证实了EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的可行性。

随后进行的两项大型随机对照临床试验JMIT研究和NEJ009研究验证了EGFR-TKI联合标准化疗一线治疗的疗效及安全性，两项研究均表明吉非替尼联合含铂双药一线治疗EGFR敏感基因突变阳性的晚期NSCLC患者，较单药治疗可显著延长患者的PFS和OS[6, 15]。在NEJ009研究中，吉非替尼的耐药发生时间延缓至20.9个月，总生存期延长至50.9m，明显优于吉非替尼耐药后序贯标准化疗(OS：34.8m)及化疗耐药后序贯吉非替尼(OS：22.8m)的治疗方案。基于JMIT研究和NEJ009研究，临床指南推荐一代EGFR-TKIs联合含铂双药作为治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC的一线方案。同时，NEJ002、NEJ005、NEJ009等系列研究已表明一代TKI同步化疗一线治疗的OS(50.9m)明显优于一代TKI序贯二线含铂双药化疗(34.8m)，且在NEJ009研究中在Gefitinib单药组二线治疗接受Osimertinib的患者其OS并没有超过一线TKI同步化疗，证实了一线TKI同步标准化疗的疗效优于一代TKI与化疗的其他排序方案。

与此同时，二代、三代EGFR-TKIs的相关研究也并未止步，研究表明阿法替尼、奥西替尼联合化疗也具有一定的抗肿瘤作用[16, 17]。目前，FLAURA研究已经证实奥西替尼一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC的疗效显著优于一代EGFR-TKIs[18]，FLAURA2研究已开始进行奥西替尼联合标准化疗一线治疗的前瞻性研究，期待二代和三代EGFR-TKIs与化疗的联合临床研究能进一步实现目标人群的生存期获益。

二、联合治疗对脑转移的疗效

在初诊的晚期NSCLC中，超过一半的患者已出现远处转移，伴有远处转移的晚期肺癌患者预后极差，五年生存率仅为6%，其中超过50%的患者在诊疗过程中出现脑转移，中位自然生存期仅为7个月，是不良预后的重要因素之一[1, 19]。目前脑转移的治疗手段有限，血脑屏障的存在使细胞毒药物对其治疗十分受限，目前脑转移的治疗以局部手术、放疗为主，疗效不尽人意。在晚期肺癌进入靶向治疗的精准医疗时代后，人们尤其关注分子靶向药物对脑转移患者的疗效。令人欣慰的是，研究表明，EGFR-TKIs的脂溶性较好，尤其是厄洛替尼、奥西替尼血脑屏障透过率高，能够有效发挥控制颅内转移灶的作用[20-21]。

Wu 等人进行的AURA3研究显示，奥西替尼对存在T790M突变的无症状脑转移患者的颅内病灶疾病控制率(DCR)高达93%，颅内无进展生存期长达11.7个月，较标准化疗显著延长(5.6m，P=0.004)[22]。FLAURA研究中，脑转移患者的颅内病灶客观缓解率(ORR)为91%，颅内无进展生存期尚未达到，但明显优于一代EGFR-TKIs(13.9m，P=0.014)[21]。由此可见，EGFR-TKIs，尤其血脑屏障渗透率高的奥西替尼，对脑转移的治疗具有得天独厚的优势，突破了晚期肺癌脑转移患者被动手术、放疗的局限性。在Yang 等人进行的厄洛替尼间歇联合含铂双药治疗晚期肺腺癌伴脑转移的前瞻性研究中显示：联合组患者的颅内疾病客观应答率优于厄洛替尼单药组(intracranial objective response rate，ORRi：79%vs48%，P=0.008)，其中，联合组的初治患者有更长的颅内疾病无进展期(intracranial progression free survival，PFSi：9.0mvs2.0m，P=0.027)[23]；在一例晚期肺腺癌伴脑转移的病例报道中，奥西替尼治疗进展后二线化疗期间患者出现脑转移，再次重启联合奥西替尼后患者脑转移相关的神经症状得到了明显改善[24]。然而，在IMPRESS的更新数据显示，在吉非替尼进展后继续吉非替尼联合化疗的联合组中，伴有脑转移患者的生存期更差[25]，可能与吉非替尼的血脑屏障透过率低，且约71%脑转移患者已经伴有T790M耐药突变相关。

尽管关于脑转移的联合临床研究证据尚欠缺，且以上EGFR-TKIs与化疗联合方案对脑转移的治疗都具有一定的局限性，如样本量少、使用的多为一代EGFR-TKI、存在T790M耐药突变等，但也为晚期NSCLC伴有脑转移的患者提供了新的治疗希望。目前EGFR-TKIs研究的纳入标准多排除了有症状脑转移患者，且对伴有无症状脑转移的入组患者进行生存期分析的研究较少，期待有更深入的联合研究方案，尤其是奥西替尼联合化疗，为脑转移晚期肺癌患者带来更多的生存获益。

三、联合治疗的安全性

NEJ005、JMIT、NEJ009等大型临床联合化疗研究均表明一代EGFR-TKI与标准化疗的联合治疗的安全性可靠，联合治疗组的不良反应较TKI或化疗单方案的毒副作用的发生频率及严重程度并没有明显增加[6, 14-15]。

在联合组中，最常见的与化疗药物相关≥3级不良反应主要包括骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血、血小板减少)、疲劳、恶心、食欲下降等，与EGFR-TKI相关的主要包括腹泻、口腔炎、皮疹及肝功能损害等，对症治疗后多可好转，且因不良反应而终止用药的发生率与单方案治疗组比较并没有统计学意义。但在Noronha 等人进行的吉非替尼联合化疗的研究中，联合组3级以上的药物相关不良反应较吉非替尼单药组增加1倍(51%vs25%，P<0.001)，且增加了肾毒性及低钾血症[26]，可能与该研究的联合组纳入了21%的PS=2的患者有关，但并未由此导致死亡，安全性仍可控。

总之，EGFR-TKIs与标准化疗的联合治疗安全性较好，并不会因严重不良反应而增加患者住院次数、影响生存质量及治疗依从性等。

EGFR-TKIs与化疗联合方案的临床问题

尽管目前靶向联合化疗方案为晚期NSCLC患者的临床治疗提供了新的选择。但临床实践中仍存在以下问题：1) 目前靶向联合化疗的研究局限在晚期EGFR基因突变的NSCLC患者，且多为EGFR基因敏感突变，随着二代测序NGS的临床应用普及，越来越多的EGFR罕见突变与共存突变被检测出来，其一代EGFR-TKIs疗效欠佳。联合研究已表明同步化疗可协同TKIs发挥抗肿瘤作用，延缓耐药的发生，但目前缺少关于EGFR罕见突变及共存突变联合治疗的临床证据，需要进一步证明其安全性及有效性，尤其是已证实对部分罕见突变具有抗肿瘤活性的二代TKI阿法替尼[27]；2) 随着基因检测技术在临床的广泛应用，部分非腺非小细胞肺癌患者也被检测出EGFR基因突变，但由于这部分患者较少，其对EGFR-TKIs疗效或联合方案疗效暂不明确；3) 考虑到标准含铂双药的毒副作用，现有的临床研究纳入患者的体力评分PS均为0～1，对联合治疗的耐受性较好，Noronha 等人纳入了部分PS=2分的患者，其治疗相关不良反应明显增加，因此联合方案目标人群的选择较为严格。但在NEJ002的后线化疗药物对疗效影响的分析，尽管含铂双药疗效显著，但铂类、培美曲塞、多西他赛等单药二线化疗也能延长OS，且无统计学差异。因此，PS=2的EGFR阳性晚期肺腺癌患者，能否在保证安全性的前提下，一线接受TKI同步非含铂单药化疗，使无进展生存期进一步延长、更快缓解临床症状，还需要相关临床证据支持，等等。

目前，靶向联合化疗的安全性及有效性已是有目共睹，不同EGFR-TKIs同步化疗的相关研究也已同步进行中，如何选择最优化的目标人群，对不同的人群如何制定最优化治疗管理方案，是分子精准医疗时代的多重排列组合问题。为EGFR驱动基因突变阳性的晚期肺癌患者制定最优化的全程管理策略，我们任重而道远。