ADGRV1基因突变致常染色体不完全显性遗传癫痫1例并文献复习

李玉青 方熙勤 石燕婷 杜倩雯 王珂黙 张冉冉 刘学伍

(山东大学齐鲁医院神经内科，山东 济南 250000)

癫痫是一种复杂的疾病，以脑神经元异常放电引起的反复痫性发为临床特征。癫痫综合征患者中20%～30%各种获得性事件的结果，另外剩余70%～80%患者中遗传因素起了很重要的作用[1]。导致癫痫的单基因突变通常与大脑中的离子通道和细胞信号传导过程相关[2]。从1995年确定了第一个与癫痫相关的基因，到2019年孟德尔遗传在线数据库中列出了超过140个与癫痫相关的基因或基因座[3]，癫痫遗传性病因的诊断取得了巨大的进展。黏附类G蛋白耦联受体V1(ADGRV1)基因位于人类的5号染色体长臂的1区4带(5q14)，编码一种在中枢神经系统中广泛表达的ADGRV1蛋白[4-5]，其纯合突变在ⅡC型Usher综合征的发病中起着重要的作用[5-6]，其杂合突变则被发现可能与肌阵挛性癫痫发作和高热惊厥有关[7-8]。LGI1基因是一个已明确的癫痫相关基因，ADGRV1基因与其有许多相似之处，首先两种基因突变都可以导致听源性癫痫[9-10]，其次，它们都编码含有C端串联重复序列的蛋白质[11]。这提示在癫痫发病机制中，ADGRV1基因可能与LGI1基因一样遵循常染色体显性遗传规律。

本研究针对1例拟诊断为携带ADGRV1基因杂合错义突变癫痫患者的临床资料进行分析，对ADGRV1基因进行测序，同时与人类基因突变数据库(HGMD)中其他携带ADGRV1基因突变的癫痫患者的突变信息、临床表型相结合进行分析，以探讨ADGRV1基因在癫痫中的致病性及致病规律。

1 临床资料

患儿，男，14岁。8岁时开始频繁出现点头症状的肌阵挛性发作，发作时无意识障碍，多发生于激动或劳累后、晨起时，偶尔出现全面强直-阵挛性发作(GTCS)。患儿认知功能和精神状态均正常。脑电图表现为弥漫性的棘-慢复合波，MRI检查未见明显异常。给予丙戊酸钠(VPA，每天2次，每次0.5 g)和左乙拉西坦(LEV,每天2次，每次0.25 g)联合治疗。由北京金准医学检验实验室有限公司对该患者及其父母、弟弟进行血液标本全外显子测序。

同时从HGMD数据库中检索ADGRV1基因突变患者的临床信息。患者的纳入标准包括：①携带ADGRV1基因突变者；②具有详细的突变相关信息(包括突变方式、突变位点)者；③单核苷酸多态性(SNP)的患者。针对HGMD数据库中检索到的所有患者和该例患者，总结分析ADGRV1基因突变患者的临床表型、突变类型以及ADGRV1基因突变癫痫患者的突变表型。

2 结 果

2.1 患者及其家人基因检测结果及治疗情况

该例患者血液标本经基因测序，结果显示，在chr5:90106885处存在c.15808G>C的杂合变异，并导致ADGRV1基因中的第5 270位的谷氨酸密码子变成了谷氨酰胺密码子，但其父母和弟弟该基因均未发生突变(图1)，因此，推断该患者的突变可能是后天获得的。根据该患者的临床表现以及基因突变检测结果，该例患者诊断为肌阵挛性癫痫、遗传性全面性癫痫(GGE)。该例患者在进行基因测序前已经开始接受VPA和LEV的联合治疗，效果较好，截至最近一次随访(15个月)，GTCS已被完全控制。

图1 患者及其父母、弟弟全外显子测序结果

2.2 HGMD数据库中ADGRV1基因突变患者的临床表型和突变类型

HGMD数据库中共检索到ADGRV1基因突变患者288例，排除变异情况不明确或基因拷贝数量发生变异的患者16例，最终共有272例患者纳入分析。272例ADGRV1基因突变患者的临床表型为：Usher综合征151例，听力丧失/耳聋69例，视网膜疾病21例，癫痫18例，小耳症4例，精神障碍3例，神经障碍3例，惊厥2例，发育异常1例。对所有272例ADGRV1基因突变患者的基因突变类型分析，错义突变128例，无义突变69例，移码突变51例，剪切位点突变16例，剪切突变3 例，大片段突变2例，非编码突变1例，框架突变1例，同义突变1例。

2.3 ADGRV1基因突变癫痫患者的突变表型

通过HGMD数据库共获得了ADGRV1基因突变的癫痫患者18例，连同本例患者，共有19例。对19例患者的临床表现进行分析显示，10例表现为肌阵挛性发作，2例发作类型不明确，2例表现为伴中央-中颞棘波的儿童癫痫，1例表现为DRAVET综合征，1例表现为局灶性发作，1例表现为失神性发作，1例表现为Lennox-Gastaut综合征，1例表现为肌阵挛性发作合并高热惊厥。对19例患者的基因变突类型分析显示，除DRAVET综合征患者的突变类型为移码突变、高热惊厥合并肌阵挛性发作患者为无义突变以外，其余17例患者突变类型均为错义突变。

3 讨 论

本研究报道了1例ADGRV1基因杂合错义突变的癫痫患者，通过对该例患者的临床资料进行分析，并进行基因测序，结合HGMD数据库中其他携带ADGRV1基因突变患者的临床信息，分析发现ADGRV1基因在纯合突变时可导致包括Usher综合征在内的多种疾病，但不会导致癫痫，只有在发生杂合突变时，才会导致癫痫的发生。在给予VPA和LEV联合治疗后，该例癫痫患者的癫痫发作得到了很好的控制。

ADGRV1基因在杂合突变时即可致病，这意味着该突变基因为显性基因。但目前相关研究表明，ADGRV1基因纯合突变以后可以导致Usher综合征[10]。因此，ADGRV1基因可能遵循一种类似于不完全显性遗传的遗传规律(传统意义的不完全显性遗传中，杂合子的表型应介于显性纯合和隐性纯合表型之间，然而癫痫和Usher综合征是两种完全不相关的疾病)。

GGE以前也被称为是特发性全面性癫痫，是全面性癫痫的一种常见的类型，临床常表现为失神性发作、肌阵挛性发作或者单纯GTCS[11]。抗癫痫药物对70%～80%的GGE患者治疗有效[12]。因此，ADGRV1基因突变所致的癫痫可能属于良性癫痫。VPA是GGE患者最有效的抗癫痫药物[13]。LEV是一种新型抗癫痫药物，具有独特的作用机制和潜在的广谱抗癫痫作用，无显著的药物间相互作用，不良反应较少，目前已被美国食品和药物管理局批准作为GGE的辅助治疗药物[14]。因此，本例患者应用VPA、LEV联合治疗后，临床效果较好。

本研究中的19例ADGRV1基因突变的癫痫患者中，17例患者的突变类型是错义突变，提示ADGRV1基因的错义突变与癫痫相关性较高。另外需要注意的是，表现为肌阵挛性发作的10例ADGRV1基因突变的癫痫患者的ADGRV1突变类型都是错义突变，提示ADGRV1基因可能只有在发生错义突变(而不是无义突变、同义突变和移码突变)时才可以导致肌阵挛性发作。其余2例患者中，具有DRAVET综合征表型的患者突变类型为移码突变。DRAVET综合征是一种早期发作型遗传性癫痫综合征，表现为顽固性癫痫和神经发育迟缓[15]。最新研究发现，人类5号染色体上有一个与DRAVET综合征相关的疾病修饰基因[16]，虽然这个新发现的基因在ADGRV1基因的上游较远处，但在5号染色体上，很有可能还有其他的DRAVET综合征相关基因。目前研究发现，移码突变是基于单个核苷酸改变发生的突变类型中最严重的一种突变类型，其可以导致突变位点下游所有密码子的改变。因此，ADGRV1基因本身或者其下游的某个基因可能与DRAVET综合征的疾病修饰有关，移码突变导致它们的密码子发生改变继而导致了DRAVET综合征的发生。另外1例具有高热惊厥合并肌阵挛性发作表型的患者突变类型为无义突变。无义突变造成的后果虽然没有移码突变严重，但也可以导致肽链合成的提前终止。综上所述，ADGRV1基因可能只有在发生错义突变时才可能导致肌阵挛性发作，同时也只有在发生错义突变时才可导致单纯的癫痫发作(即不伴有其他神经或精神症状)。

ADGRV1基因在小鼠胚胎期的中枢神经系统的脑室区高度表达[17]。脑室区是神经元前体细胞增殖的区域。随着细胞分化并进入有丝分裂以后，ADGRV1迁移出脑室区，沿神经胶质束径向移动，从而形成皮质[18]。因此，ADGRV1在中枢神经系统的发育中发挥了至关重要的作用，其表达减少可能会影响大脑皮质的正常形成，继而可能导致癫痫发作或惊厥。但由于癫痫患者的突变类型大多是杂合突变，单倍剂量不足可能只会导致癫痫的发生，而不会进一步导致更严重的疾病。

ADGRV1在小鼠胚胎期的视杯以及出生后处于生长发育状态的晶状体中也有表达[19]，同时ADGRV1基因功能的丧失会导致内耳毛细胞中静纤毛形态的改变和听力丧失[20]，从而可以解释为什么ADGRV1基因突变患者的临床表型多为Usher综合征、视网膜疾病、听力下降或丧失。

与人类的ADGRV1基因位于5号染色体不同，小鼠的ADGRV1基因位于第13号染色体[19]，因此在小鼠的疾病模型中，ADGRV1的纯合无义突变才会导致癫痫发作[20]，这些和目前所获得的人类ADGRV1基因的信息和突变情况不完全相同，可能与两个物种的ADGRV1基因的结构差异有关系。人类ADGRV1基因内含子序列比小鼠的更长[17]，提示人类的ADGRV1基因的功能可能比小鼠的更加强大。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究的所有数据主要来源于HGMD数据库；另外，由于本例患者的突变为单个碱基替换所致，即SNP，因此本研究仅对SNP的患者进行了分析，而没有纳入CNV(即基因组大片段的拷贝数增加或减少，CNV的突变率远高于SNP，但检测难度较SNP高)的患者进行分析。随着样本量的增加和研究的更加深入，ADGRV1基因突变的表型和遗传方式可能会有新的发现。

总之，通过对本例ADGRV1基因突变癫痫患者及HGMD数据库中其他携带ADGRV1基因突变患者的信息进行综合分析，ADGRV1基因在癫痫的遗传过程中遵循类似于常染色体不完全显性遗传的规律，虽然ADGRV1基因突变的表型众多，但只有在杂合突变时才可能会导致癫痫，且其肌阵挛性发作的临床表型可能是由杂合错义突变所导致的。