柴胡桂枝干姜汤加减治疗功能性消化不良肝胃不和证80例临床研究※

刘红国 贾子亮 吴艳萍 张灵敏

(河北省张家口市中医院脾胃科，河北 张家口 075000)

功能性消化不良是消化内科常见病，临床主要表现为上腹部疼痛、饱胀感、早饱、嗳气、恶心、呕吐等，且症状反复发作，与进食密切相关。最新版罗马共识指导将本病分为餐后不适综合征和上腹部疼痛综合征[1]。调查显示，功能性消化不良在全球范围内的发病率为5%～10%，主要以餐后不适综合征多见[2]，我国消化病门诊调查研究发现，有50%左右的患者为功能性消化不良[3]。现代医学治疗功能性消化不良以对症给予抑酸保护胃黏膜、促胃肠动力、调节肠道菌群、改善自主神经功能等药物为主，虽在短期内取得了较好的效果，但仍存在反复发作、远期效果不佳、对难治性功能性消化不良很难见效等问题。中医治疗功能性消化不良经验丰富，并取得了较好的疗效[4-7]。本研究采用柴胡桂枝干姜汤加减治疗功能性消化不良肝胃不和证80例，并与奥美拉唑肠溶片联合枸橼酸莫沙必利片治疗80例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017-01—2020-12河北省张家口市中医院脾胃病科门诊(93例)和住院(67例)的功能性消化不良肝胃不和证患者160例，按照随机数字表法分为2组。治疗组80例，男37例，女43例；年龄33～59岁，平均(46.57±12.63)岁；病程0.5～5.2年，平均(2.73±1.82)年；既往病史：消化性溃疡19例，2型糖尿病11例，慢性乙型病毒性肝炎12例，无后遗症脑梗死5例。对照组80例，男39例，女41例；年龄32～54岁，平均(43.27±10.84)岁；病程0.9～4.5年，平均(2.54±1.49)年；既往病史：消化性溃疡22例，2型糖尿病9例，慢性乙型病毒性肝炎15例，无后遗症脑梗死3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参照罗马Ⅳ诊断标准[2]。①符合1项或者多项临床表现：餐后饱胀不适、早饱、中上腹疼痛、中上腹烧灼感；②症状>6个月，或近3个月持续或反复出现上述症状；③排除消化道器质性疾病。中医诊断标准：参照文献[2]中肝胃不和证的辨证要点[2]。主症：胃脘痞满，胁肋窜痛，常因情志不畅加重或诱发。次症：反酸烧心，嗳气，急躁易怒，口干口苦。舌象：舌红，苔白。脉象：弦或弦细。满足主症2项+次症1项，或者主症“胃脘痞满”+次症，结合舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准；年龄18～65周岁；入组前6个月内有胃镜检查，且结果正常或为慢性浅表性胃炎；患者对本研究内容知情同意，并自愿参加，签署知情同意书；幽门螺杆菌阴性。

1.2.3 排除标准 合并胃食管反流、肠易激综合征等其他功能性疾病者；肝、肾功能异常者；既往消化性溃疡手术治疗史，或其他腹部手术者；合并严重的胆道疾病、心脑血管疾病、血液系统疾病；严重的神经性、精神性、心理性疾病者；妊娠期、哺乳期患者；6个月内有相关治疗者。

1.2.4 脱落标准 依从性差者；不满疗效要求退出者；治疗中出现其他疾病需要治疗，且可能干扰试验结果者。

1.2.5 终止标准 病情加重者；对治疗药物出现不良反应需停止治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予奥美拉唑肠溶片(山东新时代药业有限公司，国药准字H20044871)10 mg，早上空腹口服；枸橼酸莫沙必利片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H19990317)5 mg，每日3次饭前口服。疗程共4周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加柴胡桂枝干姜汤加减。药物组成：北柴胡30 g，桂枝10 g，干姜10 g，天花粉30 g，黄芩10 g，生牡蛎30 g，炙甘草15 g。肝郁明显者加醋香附、郁金各15 g；肝郁化火者去干姜，加炒栀子10 g，或龙胆草10 g；脾胃肾虚寒明显者加制附子10～15 g，和(或)加大干姜用量(15 g)；胃气上逆明显者加姜半夏9 g、竹茹10 g、枳实10 g、厚朴10 g等；脾胃气虚明显者加党参10 g、砂仁(包煎)5 g、炒白术15 g等。每日1剂，水煎取汁400 mL，早、晚饭后30 min各服1次。疗程共4周。

1.4 观察指标 比较2组治疗前、治疗后、随访时(治疗结束后的第30天)3个时间点以下指标变化情况。

1.4.1 中医症状评分 主症按照无、轻度、中度、重度分别记0、2、4、6分；次症按照无、轻度、中度、重度分别记0、1、2、3分。各项症状得分之和即为总评分[2]。

1.4.2 血清学指标 清晨分别抽取2组患者空腹肘静脉血3 mL，离心(3000 r/min，10 min)分离血清，置于-80 ℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清降钙素基因相关肽(试剂盒为上海科顺生物科技有限公司)、白细胞介素6[试剂盒为福因德科技(武汉)有限公司]、神经肽S受体1(试剂盒为上海润裕生物科技有限公司)。

1.4.3 安全性 分别对2组患者体温、脉搏、呼吸、血压等一般生命体征，以及心电图、血常规、肝肾功能、尿常规、粪常规进行检测，对异常者进行详细记录。

1.5 疗效标准 痊愈：主要症状体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：主要症状体征明显改善，70%≤疗效指数<95%；有效：主要症状体征明显好转，30%≤疗效指数<70%；无效：主要症状体征无改善甚或加重，疗效指数<30%。疗效指数=(治疗前症状积分-治疗后症状积分) /治疗前症状积分×100%[2]。

2 结果

2.1 2组完成试验情况 2组患者均完成试验及随访，无脱落及终止者。

2.2 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

由表1可见，治疗组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后及随访时中医症状评分变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后及随访时中医症状评分变化比较 分，

由表2可见，治疗后及随访时治疗组各中医症状评分及总积分均较本组治疗前降低(P<0.05)；对照组治疗后胃脘痞满、胁肋窜痛、反酸烧心、嗳气、急躁易怒及总积分低于本组治疗前(P<0.05)，随访时胃脘痞满、胁肋窜痛、嗳气、急躁易怒及总积分低于本组治疗前(P<0.05)。2组组间比较显示，治疗后治疗组胃脘痞满、胁肋窜痛、嗳气、急躁易怒及总积分低于对照组同期(P<0.05)，随访时胃脘痞满、胁肋窜痛、反酸烧心、急躁易怒及总积分低于对照组同期(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后及随访时血清学指标变化比较 见表3。

表3 2组治疗前后及随访时血清学指标变化比较

由表3可见，治疗后及随访时，2组降钙素基因相关肽、白细胞介素6水平均较本组治疗前下降(P<0.05)，神经肽S受体1水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组降钙素基因相关肽、白细胞介素6水平均高于对照组同期(P<0.05)，神经肽S受体1水平均低于对照组同期(P<0.05)。

2.5 安全性 治疗前、治疗后及随访时，2组患者一般生命体征、心电图，以及血常规、肝肾功能、尿常规、粪常规均未发生异常。

3 讨论

功能性消化不良是临床常见的功能性胃肠病，但其病因及发病机制目前尚未完全明确，可能与胃肠动力异常、内脏高敏感性、肠道菌群紊乱、饮食习惯等有关。目前，尚未发现治疗功能性消化不良的理想方法，临床治疗以缓解症状为目标，质子泵抑制剂和促胃肠动力药为主要用药。奥美拉唑肠溶片属于质子泵抑制剂，可选择性作用于胃黏膜壁细胞，降低H+-K+-ATP酶活性，从而抑制胃酸分泌[8]。枸橼酸莫沙必利为新一代促胃肠动力药，可加快乙酰胆碱释放，刺激胃肠道运动，增强胃排空能力，从而缓解消化不良症状[9]。两药联合使用能改善症状，但易复发，其中心理因素发挥着重要作用。故积极寻找可替代或可以提高疗效以及巩固远期疗效的治疗方案是本研究的立足点和出发点。

功能性消化不良属中医学“痞证”“痞满”“胃脘痛”等范畴，其证型繁多[10-11]，在《功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见(2017年)》中将本病常见的证候类型归纳为脾虚气滞、肝胃不和、脾胃湿热、脾胃虚弱(寒)、寒热错杂5个证型[2]。一项针对我国的功能性消化不良中医文献回顾以及流行病学调查显示[12]，在507例病例中，肝胃不和是最常见证型之一，并提出了肝郁、气滞是本病的核心病机。中医学认为，情志不畅，或急躁易怒，导致肝郁气滞，横逆犯脾，脾胃运化失常，胃失和降，故出现胃脘痞满，胁肋窜痛，嗳气，餐后早饱或上腹部胀满，食欲下降；肝郁日久化热，邪热犯胃，故可出现反酸、烧心；肝火熏蒸胆腑, 胆火上炎，致口干口苦。肝胃不和证与肝、脾、心密切相关。肝喜条达而恶抑郁。七情所伤，肝失条达，疏泄失职，则气机郁结，日久胃脘、胸胁或痞满，或胀痛，或走窜不定，或口苦咽干，烦躁易怒，此为“怒气暴伤，肝气未平而痞”(《景岳全书·痞满》)。脾在志为思，“思则心有所存，神有所归，正气图而不行，故气结矣”(《素问·举痛论》)，忧思劳倦，邪犯中焦，则脾胃受损，水谷受纳失职，故上腹胃脘部痞满、胀痛，食少纳呆。心为脾之母，若平素忧思劳虑，脾胃不和，则子病及母而心神不宁，所以功能性消化不良患者临床上还可见心烦易怒、失眠多梦等症。可见，七情所伤、忧思劳倦等情志失常可导致功能性消化不良肝胃不和证[13-14]。故治以调和肝脾为主要原则。柴胡桂枝干姜汤出自《伤寒论》，是调和肝脾(胃)的主要方剂。方中柴胡疏肝胆郁滞。苦寒之黄芩泻肝经郁火，与柴胡相伍，疏利肝胆，清解郁热；天花粉清上焦肺热，泻中焦胃热，且能滋阴生津；生牡蛎平肝潜阳，重镇安神，且药性咸寒能除胁下痞满，与天花粉合用，可滋阴清热，又能散结除满、安神；柴胡配桂枝，温通经脉，宣通郁滞，配合干姜、炙甘草能助阳生气，调和诸药。全方清温共用，寒热并举，通畅少阳气机，调和肝脾，又能安神除满，则诸症得愈。本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)；治疗后治疗组胃脘痞满、胁肋窜痛、嗳气、急躁易怒及总积分低于对照组同期(P<0.05)，随访时胃脘痞满、胁肋窜痛、反酸烧心、急躁易怒及总积分低于对照组同期(P<0.05)。提示柴胡桂枝干姜汤加减可以调节肝、胃、心功能，改善功能性消化不良肝胃不和证的临床症状，提高临床疗效，且远期疗效较好。

降钙素基因相关肽作为脑肠肽分泌的一种活性多肽，广泛存在于感觉神经末梢，主要对痛觉起调控作用，还参与了内脏高敏性的敏感化过程[15]。动物实验证实，功能性消化不良大鼠肠黏膜组织中降钙素基因相关肽蛋白的表达水平明显升高，致使胃肠道功能失衡[16]。因此，改善内脏高敏感性可能对功能性消化不良的治疗具有积极作用。神经肽S受体1主要由胃肠道细胞分泌，主要功能是调节胃肠道运动和感觉功能，在炎症、各种有害刺激以及焦虑或抑郁等神经功能失调时，神经肽S受体1分泌减少，导致胃肠运动及感觉功能异常，出现上腹部胀满、早饱、恶心等胃肠道症状以及失眠、焦虑等神经功能症状[17]。白细胞介素6是由单核-巨噬细胞、成纤维细胞等分泌的一种炎症细胞因子，可通过激活胃肠道黏膜下层的神经元刺激胃肠蠕动和分泌。但当各种原因诱导血清白细胞介素6水平升高时，可导致炎症激活或加重，对肾上腺应激和胃肠蠕动功能产生负面影响[18]。血清白细胞介素6水平升高还与焦虑抑郁的发生密切相关，功能性消化不良患者血清白细胞介素6水平与焦虑、抑郁评分呈正相关性，可作为一种潜在标志物以诊断和提示功能性消化不良患者焦虑、抑郁的发生[19]。可见，功能性消化不良患者血清降钙素基因相关肽、白细胞介素6表达显著升高，神经肽S受体1表达下降[20]，通过测定三者的水平可预测治疗效果。本研究结果显示，治疗后及随访时，治疗组降钙素基因相关肽、白细胞介素6及神经肽S受体1的改善均优于对照组(P<0.05)。提示柴胡桂枝干姜汤加减可能通过调节降钙素基因相关肽、白细胞介素6及神经肽S受体1的表达来改善功能性消化不良肝胃不和证患者内脏高敏感性、炎性反应、不良情绪及胃肠道运动功能，改善临床症状。

综上所述，柴胡桂枝干姜汤加减治疗功能性消化不良肝胃不和证可明显提高临床疗效，改善患者内脏高敏感性、炎性反应、不良情绪及胃肠道运动功能，巩固远期疗效，并在一定程度上体现了中医以人为本的辨证论治理念，重视对情志的治疗[21]。但本研究仍为小样本、单中心的试验，严重制约着本研究治疗思路的推广应用，今后仍需多中心、大样本的临床随机对照试验。