不对称有机催化合成轴向手性化合物

郭 煜

（温州大学 化学与材料工程学院，浙江 温州 325035）

轴向手性化合物与具有中心手性的分子不同，其缺乏立体异构中心，是由4个基团围绕手性轴非平面排列导致键旋转受阻产生的对映异构体[1]。其在有机催化剂、手性配体、药物分子和天然产物中普遍存在。自BINAP被开发作为过渡金属催化不对称反应的主要轴向手性配体以来，许多带有轴向手性骨架的有效配体被合成，并广泛应用于过渡金属介导的不对称催化反应[2]。尽管可以使用外消旋体的常规手性拆分来构建光学纯的轴向手性化合物，但不对称催化满足了高效率和经济价值的要求。因此通过有机催化构建结构多样的轴向手性骨架仍然是合成化学领域的前沿课题[3]。

1 动态动力学拆分策略

外消旋体的（动态）动力学拆分是近几十年来合成手性化合物最有效、最可靠的方法之一。在2010年，Miller的小组利用动态动力学拆分的办法通过三肽催化的对映选择性溴化，成功地获得轴向手性双芳基[4]。溴不对称地引入邻位，阻碍了轴的旋转，导致对映体的分离（Scheme 1）。

Scheme 1

2,2′-二羟基-1,1′-联萘（BINOL）[5]、2-氨基-2′-羟基-1,1′-联萘（NOBIN）[6]和1,1′-联萘-2,2′-二胺（BINAM）衍生物是不对称催化和手性催化剂制备中必不可少的轴向手性双芳基。有机催化动力学拆分被用于构建这些主要骨架，并在这一领域取得出重大突破。在2013年，谭斌课题组通过Brønsted酸催化亚胺生成和转移氢化级联过程完成了对映体选择性的动力学拆分（Scheme 2）[7]。

Scheme 2

2 去对称化策略

内消旋体或前手性体的对映选择性去对称化涉及到轴向手性骨架的构建，在有机合成中是一个非常有价值的转变，因为它打破了分子的对称性，而不包含新的立体中心[8]。根据Akiyama的文献报道，由CAP 9催化的去对称溴化反应提供了优异对映选择性的轴手性多取代双芳基(aS)-10 （Scheme3）[9]。

在2016年，谭斌课题组报道了轴向手性N-芳基脲类的不对称合成，通过有机催化去甲基化1-芳基三唑二酮（ATADs）进行，没有动力学拆分过程（Scheme 4）[10]。这项工作代表了一种方便的去对称方法，一个有趣的类轴向手性razo衍生物具有优良的远程对映控制。

Scheme 3

Scheme 4

3 环化策略

环化反应通常用于构建轴向手性化合物，因为大多数对映异构体在手性轴上至少含有一个芳香环。轴向手性芳基吡咯作为必需单元广泛存在于天然产物、生物活性实体和配体中。构建吡咯的最常见方法之一是Paal-Knorr反应，通过酸介导的脱水环化将胺与1,4-二酮转化为吡咯。谭斌课题组通过深入研究和不断地优化条件，所有被测底物都得到了良好的结果。在溶剂从CCl4/环己烷转变为CCl4/EtOH （Scheme 5）[11]后，产物从(aR)-19转移到其相反的对映体，表明所需的芳基吡咯形成可能经过烯胺16，然后是酸催化的脱水环化。此工作提出了一种通过对映选择性Paal-Knorr反应获得对映体纯芳基吡咯的通用和有效的方法。

Scheme 5

4 加成策略

炔基修饰是合成烯烃最常用的方法之一。简单苯乙烯是化学合成和催化的主要基石。谭斌课题组首先重点研究了1,3-二酮和2-碘苯丙醛之间的加成反应[12]。经过优化条件，选择手性仲胺22作为催化剂，在苯环上具有不同取代基的3-芳基炔烃21产生了中等至良好的轴向手性苯乙烯 （Scheme 6）。除了1,3-二酮、1,3-酮酯和丙二腈作为亲核试剂外，还能有效地生成(aR)-23，效果良好。

Scheme 6

5 直接芳基化策略

通过金属催化的交叉偶联和氧化来直接构建手性轴是不对称合成阻转异构体的最常用方法。相比之下，只有少数有机催化的例子被报道。在2013年，KURTI[13]和LIST[14]组分别报道了通过CPA催化的N,N-二芳酰肼的[3,3]-重排不对称合成对映体(aS)-BINAM衍生物，这两个突出的工作为通过有机催化剂促进的手性轴的直接形成来实际构建双芳烃铺平了道路。

除了分子内重排外，分子间亲核芳香取代是另一种直接芳基化方法。谭斌课题组用CPA作催化剂，将酯基纳入醌骨架，以解决对映选择性控制和产品轴向旋转限制的挑战[15]。在最佳条件，BINOL衍生的CPA 24被发现是得到 (aR)-25对映选择性93%的催化剂（Scheme 7）。

Scheme 7

6 其他策略

1,1-螺二吲哚作为一种特殊的对称螺环骨架，已成为轴向手性有机催化剂和配体的重要骨架之一。这两个环1,1-螺偏烷位于垂直平面上，通过σ键在第四系中心刚性连接。这种结构特征使得轴向手性1,1-螺环烷不可能消旋。谭斌课题组开发了一种CPA催化的环化反应，用于以对映体纯形式不对称合成（Scheme 8）[16]。26的环化在120 ℃时得到高产率和高对映选择性的(aS)-28。

Scheme 8

7 结 论

轴向手性化合物由于其在天然产物的全合成、药物发现和不对称催化等方面的广泛应用，近年来受到了广泛的关注。除了手性拆分和过渡金属催化反应外，包括氢键催化和共价催化在内的多种有机催化反应是手性骨架对映选择性构建的有力和经济可行的工具。然而，大量轴向手性骨架仍然缺乏有效的制备方法，特别是不对称有机催化方法。化学家们希望发现一些新的反应涉及概念上的新合成化学，同时，开发一些具有轴向手性的新型骨架，作为药物发现领域的不对称催化或先导化合物领域中有用的手性配体/有机催化剂。有机催化和轴向手性之间的相互促进将导致它们快速发展。