卵巢恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞症的相关因素分析

闫华，邹存华，郝娟，张玉英，冯富忠，赵淑萍#

1青岛大学附属青岛市妇女儿童医院妇科，山东青岛 266034

2临沂市中心医院妇科，山东 临沂 276400

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是指静脉血管内血栓栓塞性疾病，属于下腔静脉回流障碍性疾病，当静脉血管被血液不正常凝结、阻塞后，出现静脉回流受阻，包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和静脉系统内血栓脱落引起的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE 是肿瘤患者常见的并发症之一，是导致肿瘤患者死亡的重要原因。VTE 因发生隐蔽、无特征性表现，临床上常常不能做到及早诊治，其中PE 是诱发恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一，接受手术、放化疗的恶性肿瘤患者发生VTE 的风险升高。据文献报道，恶性肿瘤患者，尤其是住院接受化疗的恶性肿瘤患者是血栓发生的高危人群，确诊后2 年内，尤其是前3 个月内是血栓形成的高危时期。VTE 可能是恶性肿瘤患者最早的临床表现，约5.2%的VTE 患者发生血栓后1 年内被确诊为恶性肿瘤，约15%的恶性肿瘤患者发生过一次或多次VTE。恶性肿瘤和VTE 之间存在联系，恶性肿瘤会增加VTE 的发生率，VTE 则是恶性肿瘤侵袭性和不良结局的重要提示。不同肿瘤类型以及不同性别（女性较男性多见）患者发生VTE 的风险不同。金金等研究表明，妇科肿瘤患者术后VTE 的发生率最高（1.03%），妇科恶性肿瘤位于盆腔，盆腔内静脉丛丰富，术后静脉放化疗、口服孕激素治疗等均会导致VTE 发生率升高。妇科三大恶性肿瘤中，卵巢恶性肿瘤患者的VTE发生率高于宫颈癌、子宫内膜癌。研究显示，卵巢癌患者VTE 的发生率为8.78%，子宫内膜癌为7.92%，宫颈癌为7.85%。本研究分析卵巢恶性肿瘤患者发生VTE 的相关因素，并分析各因素的敏感性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016 年1 月至2020 年6 月于临沂市中心医院接受治疗的发生VTE 的卵巢恶性肿瘤患者的病历资料。纳入标准：①病理检查证实为卵巢恶性肿瘤；②经下肢静脉压迫超声、肺部螺旋增强CT、心脏彩超、D-二聚体检查证实发生DVT 和（或）肺血栓栓塞症；③病历资料及随访资料完整。排除标准：①近5 年有其他盆腔恶性肿瘤史；②既往有血栓史或血管病变史；③使用影响凝血功能的药物。依据纳入和排除标准，本研究共纳入65 例患者，年龄为41～83 岁，平均年龄为（53.52±8.81）岁。

1.2 观察指标及评价方法

Caprini 风险评估体系是一个综合性血栓预测模型，近年来广泛应用于恶性肿瘤患者中。邝允勋等提出在接受手术的肿瘤患者中，Caprini 具有更好的预测性。2015 年《中国肿瘤相关性静脉血栓栓塞症专家指南》推荐采用Caprini 评分表评估住院患者的VTE 发生风险，该指南建议根据评分情况指导临床医师对患者进行早期干预。本研究参照美国Caprini 风险评估量表（2009 年版）进行VTE 评分（此表针对本研究存在局限性，研究时给予部分修改），分为低危（0～1 分）、中危（2 分）、高危（3～4 分）、极高危（≥5 分）4 个等级。记录患者的组织学类型、国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期、腹腔积液量、手术和（或）化疗情况、血栓发生时机、置入中心静脉导管情况及是否有淋巴囊肿形成，分析卵巢恶性肿瘤患者发生VTE 的相关因素。

2 结果

2.1 Caprini 风险评估量表评分

根据修改后的Caprini 风险评估量表进行评分，统计65 例患者的VTE 发生风险，分为低危、中危、高危、极高危。其中高危16 例，占24.62%；极高危47 例，占72.31%。（表1）

表1 65 例卵巢恶性肿瘤患者的Caprini 风险评估结果

2.2 危险因素分析

2.2.1 组织学类型和肿瘤分期 组织学类型：高级别浆液性癌33 例，占50.77%（33/65）；低分化癌16例，占24.62%（16/65）；浆液性乳头状癌8 例，占12.31%（8/65）；浆液性囊腺癌4 例，占6.15%（4/65）；透明细胞癌3 例，占4.62%（3/65）；颗粒细胞瘤1 例，占1.54%（1/65）。FIGO 分期：Ⅲ～Ⅳ期43 例，占66.15%（43/65）；Ⅰ～Ⅱ期22 例，占33.85%（22/65）。

2.2.2 腹腔积液量、血栓发生时机 腹腔积液量＞1000 ml 18 例，占27.69%（18/65）。血栓发生于术前35 例，占53.85%（35/65）；血栓发生于术后11 例，占16.92%（11/65）；血栓发生于化疗中5 例，占7.69%（5/65）；血栓发生于随访期14 例，占21.54%（14/65）。

2.2.3 其他因素 发生血栓的其他因素包括置入中心静脉导管情况及有无盆腔淋巴囊肿。65 例患者中，62 例患者置入中心静脉导管，其中，发生静脉血栓时57 例患者已拔除导管，占91.94%（57/62），另5 例患者静脉血栓发生于带管时期，占8.06%（5/62）。9 例患者伴有盆腔淋巴囊肿，占13.85%（9/65）。

3 讨论

恶性肿瘤患者较无恶性肿瘤患者发生VTE 的可能性大，住院和正在接受化疗、放疗等治疗的恶性肿瘤患者是发生VTE 的高风险人群。中国的研究表明，妇科恶性肿瘤患者术后VTE 的发生率达7%～45%。肿瘤相关血栓形成与肿瘤细胞分泌的黏蛋白、组织因子和半胱氨酸蛋白酶有关，VTE 会导致相应的组织器官水肿及功能发生改变，甚至导致重要组织器官坏死，影响患者的日常生活功能，甚至导致患者不良结局。亦有研究认为，恶性肿瘤患者的高凝状态不仅会引发VTE，甚至会促进恶性肿瘤生长、侵袭和转移，影响患者机体恢复，导致预后不良，增加死亡风险，缩短生存期。

3.1 多因素评估

采用Caprini 风险评估量表进行多因素评估，结果显示，高危和极高危患者共63 例，占96.92%，该量表有助于临床早期识别易发生VTE 的患者。2 分项中，年龄61～74 岁、中心静脉置管、恶性肿瘤、大手术、石膏固定、限制性卧床等内容的出现频率最高，因此认为今后妇科肿瘤工作中需重点关注和评估2 分项中的内容。此外，5 分项中，卒中（＜1个月）、择期下肢主要关节成形术、急性脊髓损伤、多处创伤及髋部、盆腔或下肢骨折均未发生，因此认为有必要根据妇科疾病的特点制订特色“妇科肿瘤静脉血栓栓塞症风险评分卡”。妇科肿瘤医师使用该评分卡时，可考虑删除5 分项栏目。

3.2 危险因素分析

3.2.1 组织学类型和肿瘤分期 65 例发生VTE 的患者中，高级别浆液性癌33 例和低分化癌16 例，共占75.38%（49/65），表明组织学分化程度越低即恶性程度越高的患者，VTE 发生的可能性越大。这可能是因为肿瘤恶性程度高的患者易产生促凝因子和纤溶抑制蛋白，患者血液易发生凝固。恶性程度高的透明细胞癌仅3 例，占4.62%（3/65），可能与该疾病的发病率低有关。

65 例患者中，Ⅲ～Ⅳ期患者43 例，占66.15%，说明临床分期与血栓发生具有相关性。有研究认为，这可能与晚期肿瘤患者的手术时间和术后卧床时间增加、静脉血管内血液高凝状态、静脉血管内血液流动速度减慢有关。晚期增大的肿瘤瘤体和（或）肿大的质地坚硬的淋巴结对邻近血管的挤压，亦会导致静脉血管缩窄、弹性下降和（或）消失及血管内皮损伤，导致通顺度及血液流动度降低、静脉血液回流不畅等，使血栓的形成风险升高。

3.2.2 腹腔积液量和血栓发生时机 腹腔积液量＞

1000 ml 者仅有18 例，表明腹腔积液量＞1000 ml对于易栓患者的识别不具有敏感性，原因可能是晚期卵巢恶性肿瘤患者手术前多已进行了2～4 个周期的先期化疗，手术时腹腔积液量已明显减少或消失。因此，首次接诊患者时，即可采用CT 或彩色多普勒超声检查确定腹腔积液量，根据结果评估VTE 的发生风险。目前仍需要加大样本量进一步研究首诊腹腔积液量、手术时腹腔积液量与血栓发生的相关性。

血栓可发生于恶性肿瘤患者的任何时期，手术前占53.85%，随访期占21.54%，证明恶性肿瘤患者本身易发生血栓，提示对于原因不明的VTE 患者需进行全面体检，以发现隐匿的肿瘤。妇科卵巢恶性肿瘤患者术后需要经外周静脉留置中心静脉导管穿刺或经锁骨下静脉穿刺等有创性操作进行置管来完成6～8 个疗程的化疗药物输注，所用导管的质量、穿刺人员的经验、穿刺置管的准确性、穿刺部位的选择等均会影响VTE 的发生情况。亦有研究证实，有创性操作是恶性肿瘤患者发生VTE的独立危险因素。

3.2.3 其他因素 65例患者中，仅5例患者静脉血栓发生于带管期，提示留置导管与血栓发生无相关性。发生血栓的恶性肿瘤患者中，仅9例患者伴有盆腔淋巴囊肿，提示淋巴囊肿与血栓的发生也无相关性。

卵巢恶性肿瘤患者发生VTE 后给予抗凝、溶栓治疗会导致瘤体血管出血、血性腹腔积液、颅内出血、消化道出血等发生风险增加，甚至出现致命性大出血。VTE 可导致肿瘤患者肿瘤坏死、血栓复发、四肢血管血栓、脑血栓、PE 以及血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压等疾病。恶性肿瘤患者院内及院外均有发生VTE 的可能。有研究认为，院外发生VTE 的患者年龄相对较大，以下肢DVT 多见。近年来国内外肿瘤及血栓方面的专家对于恶性肿瘤与血栓的认识不断提高，2015 年相继制定了国际、国内指南。对于高风险的恶性肿瘤患者做好预防措施，定期评估VTE 的发生风险，可避免VTE 的发生。多数恶性肿瘤患者发生VTE 后需要在院内给予治疗，而且可能需要停止原有放化疗、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗等，导致疾病进展、转移、复发，生活质量下降，且增加了个人医疗支出及国家医保负担。研究显示，对于卵巢恶性肿瘤患者，临床上应尽早发现VTE 高危患者，并积极给予相应的干预措施。

综上所述，妇科肿瘤医师积极地对高危和极高危患者、组织学分化程度低的患者和临床分期高的患者加强筛查，可增强临床对VTE 高危卵巢恶性肿瘤患者的识别。通过及早给予VTE 高危患者适当的预防干预措施，可降低因VTE 导致的病残率和病死率。本研究的不足之处是病例数相对较少，仍需要加大样本量进一步研究。