鸦胆子油乳注射液与吉非替尼联合治疗非小细胞肺癌的疗效及血清指标观察△

李彬，白辉辉，张一

1河南中医药大学第一附属医院呼吸科，郑州 450000

2河南医学高等专科学校附属医院中医教研室，郑州 450000

肺癌为中国发病率、病死率最高的一种恶性肿瘤，其中约有80%以上属于非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 的5 年生存率仅为8%～10%。NSCLC 早期时多无典型表现，多数症状易与其他呼吸疾病症状混淆，因此部分患者确诊时已经失去手术治疗的时机。以铂类药物为主的基础化疗为中晚期NSCLC 的主要治疗方案，但其疗效欠佳。吉非替尼片属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对于NSCLC 病灶的生长、转移等具有明确的抑制作用。鸦胆子油乳注射液是一种从苦木科植物鸦胆子的成熟果实中提取的物质，其对多种恶性肿瘤具有抑制作用。本研究采用鸦胆子油乳注射液联合吉非替尼治疗中晚期NSCLC 患者，客观评估了联合用药对NSCLC的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2020 年12 月河南中医药大学第一附属医院收治的NSCLC 患者。诊断标准：符合2015 年版中国原发性肺癌诊疗规范中NSCLC 相关诊断标准。纳入标准：①符合上述诊断标准，经病理组织学检查确诊为NSCLC；②相关资料、检查等完整；③治疗后生存时间＞3 个月。排除标准：①神经系统转移；②哺乳期、妊娠期等特殊生理时期；③合并其他恶性肿瘤；④既往有心、肝、肾等重要脏器及神经系统严重疾病或功能不全；⑤处于感染性疾病急性期、各种慢性疾病急性发作期；⑥重大手术、创伤后14 天以内的患者；⑦对于研究涉及药物过敏的患者；⑧合并认知功能障碍、精神系统疾病。根据纳入与排除标准，本研究共纳入98 例NSCLC 患者，按照治疗方式的不同将其分为对照组和观察组，每组49 例。对照组中，男19 例，女30 例；年龄46～66 岁，平均（56.91±8.97）岁；体 重 指 数（body mass index，BMI）为18.57～22.48 kg/m，平均（20.37±2.46）kg/m；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分为79～93 分，平均（86.01±6.42）分；TNM 分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期24 例；病理分型：鳞状细胞癌26 例，腺癌19 例，大细胞癌4 例；基础疾病：糖尿病11 例，高血压16 例。观察组中，男20 例，女29 例；年龄45～68岁，平均（57.03±9.04）岁；BMI为18.49～23.05 kg/m，平均（20.46±2.52）kg/m；KPS 评分为77～93 分，平均（85.97±6.31）分；TNM 分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期25 例；病理分型：鳞状细胞癌27 例，腺癌20 例，大细胞癌2 例；基础疾病：糖尿病12 例，高血压17 例。两组患者的临床特征比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均给予紫杉醇注射液60 mg/m，充分溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，7 天为1 个周期，共治疗4 个周期。对照组同时给予吉非替尼片250 mg，每天1 次，口服，7 天为1 个周期，共治疗4 个周期。观察组在对照组治疗基础上同时加用鸦胆子油乳注射液30 ml，充分溶于0.9%的氯化钠注射液250 ml 中，静脉滴注，每天1 次，7 天为1 个周期，共治疗4 个周期。

1.3 观察指标及检测方法

治疗4 个周期后对比两组临床疗效，观察两组患者治疗前后血清肿瘤标志物[癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）]及血清相关标志物[磷酸化细胞外信号调节激酶（phosphorylation extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]水平的变化情况，统计两组患者治疗期间不良反应发生情况。

临床疗效的评估依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）。疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

血清指标检测：分别于治疗前后采集全部患者清晨空腹外周静脉血样3 ml，血样经常规静置后置入离心机，按3000 r/min的速度，离心半径14.5 cm，处理10 min，取得血清待检。采用酶联免疫吸附法检测血清VEGF、p-ERK 水平，采用化学发光免疫分析法检测各项血清肿瘤标志物与NSE 水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组总有效率为71.43%（35/49），明显高于对照组的36.73%（18/49），差异有统计学意义（

χ

=11.875，

P

=0.001）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者各项血清肿瘤标志物水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者各项血清肿瘤标志物水平均低于本组治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者各血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 血清相关标志物水平的比较

治疗前，两组患者各项血清相关标志物水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者各项血清相关标志物水平均低于本组治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清相关标志物水平的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

对照组不良反应发总生率为14.29%（7/49），与观察组的16.33%（8/49）比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

NSCLC 是一种生长于肺部的原发性恶性肿瘤，具有病情进展较快，易出现肺外转移而致肺外诸多脏器受累等特点。在NSCLC 形成与进展的过程中，诸多细胞因子在肿瘤细胞侵袭、异常增殖、生长与凋亡的过程中出现异常表达。血清各项标志物的检测在NSCLC 的诊断、分期、疗效与预后评估等诸多领域中发挥重要的参考作用。CEA、CYFRA21-1、CA125 为临床上常用的血清肿瘤标志物，特别是CYFRA21-1 为肺癌特异性肿瘤标志物，对于NSCLC 的诊断具有较高特异性。CEA、CA125 作为临床上广泛应用的血清肿瘤标志物在诸多恶性肿瘤患者中均可见升高，对于NSCLC 的诊断、病情评估等均有较高的敏感性。p-ERK 为新型血清标志物，其异常升高表达为NSCLC 发生局部转移、肺外转移的重要标志。NSE 为小细胞肺癌诊断的特异性标志物，其在甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤中均可见异常升高表达，同时其也是NSCLC 预后评估的重要指标。VEGF 与NSCLC 中异常新生血管及血管的侵袭性生长等生物行为具有密切相关性。VEGF 水平越高则提示NSCLC 病灶生长活动度越高。因此监测上述各项血清指标可为NSCLC 临床疗效的评估提供必要指导。

NSCLC 在早期时多无典型表现，因此部分患者确诊时已经进入中晚期而失去了手术治疗的时机，对于这部分患者临床上以化疗为主，但常规化疗对于NSCLC 的治疗效果有限。靶向治疗为中晚期NSCLC 治疗的新方向。吉非替尼属于新型表皮生长因子受体抑制类的靶向药物，其能够通过靶向抑制酪氨酸激酶活性阻断肿瘤细胞信号转导通路、抑制肿瘤细胞生长与转移，可拮抗NSCLC 细胞异常增殖，因此可发挥良好的治疗作用。有研究认为，吉非替尼对有化疗史的转移性NSCLC 具有一定疗效，但长期应用吉非替尼易发生耐药性，且不良反应较多，导致其耐受性下降。鸦胆子油乳注射液是一种广谱抗癌药物，以鸦胆子油为主要活性成分，鸦胆子油乳注射液能够抑制NSCLC 患者的肿瘤细胞DNA 合成，可进入至肿瘤细胞内部，破坏线粒体与质膜系统的完整性，使其发生变性与坏死，从而起到治疗肿瘤的作用，因此疗效良好。同时鸦胆子油乳注射液具有一定的靶向性，不良反应较小。鸦胆子油乳注射液还可轻易透过血脑屏障，对脑肿瘤及NSCLC 脑转移具有治疗作用。

本研究结果表明，观察组总有效率明显高于对照组（

P

＜0.01），提示在吉非替尼治疗的同时应用鸦胆子油乳注射液能够提高NSCLC 的临床疗效。治疗后，两组患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125与p-ERK、NSE、VEGF 水平均低于本组治疗前（

P

＜0.05），且观察组均低于对照组（

P

＜0.05），提示鸦胆子油乳注射液联合吉非替尼能够进一步控制NSCLC 患者上述各项血清指标的水平，不仅有利于提高临床疗效，还对延长患者生存期发挥积极作用。两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05），且全部不良反应在完成治疗周期后均自行缓解，提示联合应用鸦胆子油乳注射液安全可行，不会增加不良反应总发生率。

综上所述，鸦胆子油乳注射液与吉非替尼联合治疗NSCLC 能够提高临床疗效，进一步抑制患者血清指标水平，且用药安全可行。