不同新辅助化疗方案治疗骨肉瘤的近期疗效对比

王凯，王娜，刘京升#

兰州大学第二医院1骨科，2肿瘤内科，兰州 730000

骨肉瘤好发于青少年，是最常见的骨原发恶性肿瘤，年发病率为（2～3）/100 万，占恶性肿瘤的0.2%，占原发骨肿瘤的11.7%。骨肉瘤主要发生在长管状骨，最常见的发病部位为股骨远端及胫骨近端。骨肉瘤虽然发病率不高，但肺转移率、病死率高，目前的治疗仍是以手术及化疗为主的综合治疗，精准靶向治疗及免疫治疗对于骨肉瘤的治疗尚不成熟，证据不充分。临床上多采用术前新辅助化疗-外科手术-术后化疗的综合治疗模式。自从新辅助化疗开展以来，有效提高了保肢率。目前的观点认为，新辅助化疗较以往辅助化疗并不能提高生存率，但至少可使外科手术更容易进行，提高保肢率，并降低局部复发率。对于骨肉瘤的新辅助化疗药物目前推荐的主要有大剂量氨甲蝶呤、多柔比星、顺铂、异环磷酰胺，方案一般为以上药物的两种及两种以上组合，大剂量氨甲蝶呤+多柔比星+顺铂（MAP）方案、大剂量氨甲蝶呤+多柔比星+顺铂+异环磷酰胺（MAPI）方案、多柔比星+顺铂（AP）方案、多柔比星+顺铂+异环磷酰胺（DIA）方案等，各个化疗方案不良反应严重，恶心、呕吐及骨髓抑制等不良反应往往限制了化疗剂量及疗程，且目前尚无研究证实哪种方案对患者的预后更有益，存在争议。因此，探索并制订更获益的化疗方案是必须的，并且比较出安全性好、耐受性良好的方案是临床急需解决的问题。本研究分析比较不同新辅助化疗方案治疗49 例经组织病理学诊断为骨肉瘤初治患者的近期疗效，寻求疗效好且不良反应少的方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年1 月至2020 年12 月兰州大学第二医院收治的经新辅助化疗的骨肉瘤患者的病历资料。纳入标准：①均经过组织病理学明确诊断为原发性骨肉瘤；②一般状态良好，体力状态（performance status，PS）评分0～3 分；③术前评估经过新辅助化疗后可行手术治疗。排除标准：①继发性及转移性骨肿瘤；②存在脊柱、胸骨及非骨组织转移；③具有精神、神经系统疾病；④生存期不足1年。根据纳入、排除标准，共纳入49 例，其中男性30 例，女性19 例；年龄7～50 岁，平均（28.5±2.0）岁；发病部位：股骨下端29 例，股骨上端7 例，胫骨上端6 例，肱骨2 例，腓骨上端3 例，下颌骨2 例；MAPI 方案20 例，MAP 方案23 例，DIA 方案6 例。

1.2 化疗方案

MAP 方案：氨甲蝶呤10～12 g/m，盐酸多柔比星脂质体30 mg/m，顺铂100 mg/m；MAPI 方案：氨甲蝶呤10～12 g/m，盐酸多柔比星脂质体30 mg/m，顺铂100 mg/m，异环磷酰胺10 g/m；DIA 方案：盐酸多柔比星脂质体30 mg/m，顺铂100 mg/m，异环磷酰胺10 g/m。其中，氨甲蝶呤持续静脉滴注4～6 h，静脉滴注结束后6 h 给予亚叶酸钙解救，15 mg/m，每6 小时1 次肌内注射，共12 次，每支亚叶酸钙100 mg，按照15 mg/m计算后，剩余的量溶于0.9%生理盐水10 ml 中漱口用，并于氨甲蝶呤静脉滴注结束后24、48、72 h 监测血药浓度，每天2 次静脉输注碳酸氢钠，每次250 ml，碱化尿液，每天用pH 试纸测尿pH 值，保持尿液呈碱性，保持每天2000～3000 ml 液体充分水化，以上方案均每3 周为1 个周期，术前化疗2～3 个月后行手术治疗。

1.3 疗效评估

目前指南推荐骨肉瘤术前化疗疗效评估主要有5 个方面。①症状与体征：肢体疼痛（有无改善）、皮温（与健侧对比）、肢体肿胀与表浅静脉怒张（与化疗前对比）、关节活动度（与化疗前对比）、患肢周径（与化疗前对比）。②实验室检查：碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶的变化。③影像学检查：X 线、CT、MRI、发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT）变化。根据以上结果进行综合评估，评价新辅助化疗疗效。按照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版进行评价。完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。所有目标结节须缩小至正常大小（短轴﹤10 mm），所有目标病灶均须评价。部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%。目标结节总和使用短径，而所有其他目标病灶的总和使用最长直径，所有目标病灶均须评价。疾病进展（PD）：以所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径之和相对增加至少20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径之和的绝对值增加至少5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。④肿瘤坏死率的评估。⑤不良反应。

1.4 不良反应

根据世界卫生组织（WHO）药物常见不良反应分级标准进行评价，重点观察骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能不全等的发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件进行分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用

χ

检验，以

P

﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

49例患者均完成了术前2～3个月的新辅助化疗，且进行了随访，术后病理学检查肿瘤组织坏死率≥90%的患者共41 例，MAPI 方案占36.6%（15/41），MAP方案占53.7%（22/41），DIA方案占9.8%（4/41），差异有统计学意义（

P

﹤0.05）。采用各方案化疗的患者保肢率均为100%。采用各方案化疗的患者疗效比较，差异无统计学意义（

P

﹥0.05）（表1）。

表1 不同方案化疗患者的疗效[n（%）]

2.2 不良反应

采用各方案化疗的患者不良反应主要为恶心呕吐、骨髓抑制、乏力等，其他发生率较低的不良反应有口腔黏膜炎、肝肾功能不全等。不良反应中，MAPI 方案及MAP 方案均发生了2～3 级恶心呕吐，DIA 方案中，80%患者发生了2 级恶心呕吐。骨髓抑制方面主要以白细胞降低及血红蛋白降低为主，其中MAPI 方案发生率最高，所有方案中无因不良反应延误化疗的患者，未出现因化疗不良反应导致患者死亡的情况。乏力方面以MAPI 方案发生率最高。（表2）

表2 不同方案化疗患者的不良反应

3 讨论

骨肉瘤属于全身性疾病，其恶性程度高，病死率高，可发生于长骨、颅骨及脊柱等部位，同时，骨肉瘤患者可存在多个转移灶及微转移灶，70%以上患者初诊时可发生肺转移，有统计，骨肉瘤伴有远处转移者5 年生存率仅为20%～30%。骨肉瘤既往手术大部分为截肢手术，患者术后生活质量差、心理负担重。自20 世纪70 年代，骨肉瘤以手术联合化疗为主的综合治疗进入临床后，患者5 年生存率及保肢率较前明显提高，新辅助化疗联合手术切除也成为骨肉瘤治疗的最基本方案之一。新辅助化疗的应用使外科手术更容易进行，提高保肢率，对术后化疗方案的选择也有重要的影响，并且结合术后肿瘤坏死率可以评估疗效和预测预后。但目前应用于新辅助化疗的药物主要仍以大剂量氨甲蝶呤、多柔比星、顺铂、异环磷酰胺为主，不同的联合方案在临床均有应用，但无标准的化疗方案，且目前没有高质量的临床研究直接进行各化疗方案治疗的疗效对比。在自由组合中，目前的证据表明，三药联合化疗较两药联合化疗，在无事件生存率和总生存率方面更有优势。四药联合化疗和三药联合化疗比较，无事件生存率和总生存率无明显差异。

对于骨肉瘤的新辅助化疗，目前无证据证明化疗可提高生存率，但可提高保肢率，降低复发率，对于不同的新辅助化疗方案，四药方案对比三药方案无明显优势，不同三药组合也无明显证据证明哪种更优，且在术前新辅助化疗中，不同方案化疗的患者近期疗效对比，到底哪个方案更有优势，目前无相关研究。本研究回顾性分析了49 例骨肉瘤患者术前新辅助化疗中，不同方案之间的疗效比较，在症状改善及坏死率方面，MAPI 及MAP 方案优于DIA 方案；在保肢率及总有效率方面，各化疗方案之间无明显差异；在不良反应方面，MAPI方案恶心呕吐及骨髓抑制发生率高于其他方案。

通过上述化疗方案的组合得出，四药方案及含氨甲蝶呤的三药化疗方案疗效明确，但四药方案恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应均较三药方案重，但给予对症治疗后均未再出现2 级以上骨髓抑制。因此基于以上结果得出，MAP 方案治疗骨肉瘤肿瘤组织坏死率高，有效率高，保肢成功率高，近期疗效肯定，且通过亚叶酸钙解救、充分水化及碱化尿液等预防处理后，未出现严重不良反应，不良反应可耐受，安全性好，值得临床推广使用。

但本研究仅比较了各化疗方案的近期疗效，尤其DIA 化疗方案仅6 例患者入组，样本量较少，可能存在选择偏倚，期待后续能有更多的大样本、多中心的研究，能够对比远期疗效。