海藻酸钠微球经导管动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的疗效分析

张郁秋，杜鲲，周玲，张泓

信阳市中心医院介入放射科，河南 信阳 464000

原发性肝癌的病死率、发病率分别居恶性肿瘤第四位、第三位，对患者生命健康造成严重威胁。介入治疗是原发性肝癌的重要治疗手段之一，其中，对于无法进行手术治疗的患者，经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是首选治疗方式之一，包括化疗与栓塞剂。目前化疗药物的应用已基本达成共识，但栓塞剂的选择尚未完全统一，其疗效及不良反应亦不相同，临床选择亦存在困难。相关研究表明，TACE 治疗效果与血管栓塞剂的种类有关。新型血管栓塞剂海藻酸钠微球栓塞性好、可降解、具有组织相容性且靶向栓塞定位精准，应用于TACE 治疗中能够提高疗效。基于上述理论，本研究回顾性分析海藻酸钠微球在TACE 治疗原发性肝癌中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014 年1 月至2015 年1 月信阳市中心医院收治的接受TACE 治疗的原发性肝癌患者病历资料。纳入标准：符合原发性肝癌诊断标准；经病理检查确诊为原发性肝癌；巴塞罗那肝癌临床（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期为B 期或C 期；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分为60 分以上；资料完整。排除标准：合并其他恶性肿瘤及自身免疫性疾病；生存期﹤3个月；有手术史、感染史；严重脏器功能障碍或凝血功能障碍；伴有大量腹腔积液、远处转移；TACE禁忌证；对化疗药物或栓塞剂过敏。根据以上标准，80 例原发性肝癌患者进入研究，分为KMG 组和LP 组。KMG 组40 例患者中，男性28 例，女性12例；年龄36～68 岁，平均（55.05±8.39）岁；KPS 评分65～80 分，平均（72.27±7.51）分；BCLC 分期：B 期25例，C 期15 例；病因：乙肝22 例，酒精肝13 例，其他5 例。LP 组40 例患者中，男性30 例，女性10 例；年龄35～70 岁，平均（54.88±7.42）岁；KPS 评分66～82分，平均（73.19±8.22）分；BCLC 分期：B 期27 例，C期13 例；病因：乙肝21 例，酒精肝16 例，其他3例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

患者取平卧位，碘伏常规消毒后采用Seldinger法行股动脉穿刺，插入导管后进行肝动脉造影，LP组予以化疗药物吡柔比星、氟尿嘧啶、丝裂霉素及栓塞剂超液化碘油10～20 ml 混合均匀缓慢注入进行栓塞，并采用明胶海绵颗粒栓塞肝动脉。KMG组经导管常规灌注相同化疗药物，然后以少量碘化油栓塞一部分毛细血管，再经导管注射海藻酸钠微球血管栓塞剂，以靶血管闭塞、肿瘤染色消失为宜。所有患者均进行多次TACE 治疗，至少两次，治疗间隔30～60 天，并予以止吐、保肝、抗感染、抑酸等常规对症处理。

KMG 使用方法：依据患者造影情况选择适宜直径（100～300 μm 或150～450 μm）海藻酸钠微球血管栓塞剂，以清水清洗3 次（去除表面固定液）后使用，采用适量造影剂、生理盐水与海藻酸钠微球混合均匀，使其在液体中呈悬浮状态，通过透视缓慢进行栓塞。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 首次TACE 治疗后6 个月，所有患者均行CT 增强扫描，依据改良实体瘤疗效评价标准进行疗效评价。完全缓解（CR）：所有靶病灶均无动脉期增强；部分缓解（PR）：靶病灶增强扫描动脉期的直径总和缩小≥30%；疾病进展（PD）：靶病灶增强扫描动脉期的直径总和增大≥20%或有新的肿瘤病灶出现；疾病稳定（SD）：靶病灶的缩小程度未达到PR 标准，且增大程度未达到PD 标准。有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 血清肿瘤标志物 治疗前及首次TACE治疗6个月后，所有患者均于清晨抽取空腹静脉血3～5 ml，以3000 r/min 离心10 min，离心半径为15 cm，收集血清，-20 ℃低温保存。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血 清 热 休 克 蛋 白90α（heat shock protein 90α，HSP90α）及甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平。

1.3.3 不良反应 比较两组患者发热、恶心呕吐、肝脓肿、肝区疼痛、腹腔积液形成等不良反应发生情况。

1.3.4 生存分析 术后进行为期5 年的随访，采用电话随访、门诊随访、走访等形式，每个月进行1次，以患者死亡或随访截止时间为随访终点，比较两组患者3 年及5 年生存率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

KMG 组患者的临床有效率为62.50%（25/40），明显高于LP 组的32.50%（13/40），差异有统计学意义（

χ

=7.218，

P

﹤0.01）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者HSP90α、AFP 水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）；治疗后，两组患者HSP90α、AFP 水平均下降（

P

﹤0.05），且KMG 组患者HSP90α、AFP 水 平 均 明 显 低 于LP 组（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（ng/ml，±s）

2.3 不良反应发生情况的比较

KMG组患者不良反应总发生率为22.50%（9/40），与LP 组的20.00%（8/40）比较，差异无统计学意义（

χ

=0.075，

P

﹥0.05）。（表3）

表3 两组患者不良反应发生情况

2.4 生存情况的比较

KMG 组患者3 年及5 年生存率均高于LP 组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.05）。（表4）

表4 两组患者生存情况的比较[n（%）]

3 讨论

原发性肝癌是世界公认的严重恶性肿瘤之一，具有发病隐匿、恶性程度高、治疗难、预后差等特点，早期患者主要给予手术根治治疗，而中晚期患者则依据实际情况予以切除术，以延长生存期，提高生活质量，而针对无法行手术切除的原发性肝癌患者，TACE 则是一种理想选择，其将化疗药物及栓塞剂注入肿瘤供血动脉，不仅能阻断肝癌细胞血供，还能损伤细胞遗传物质，促进肿瘤细胞凋亡。但关于TACE 栓塞剂的选择仍存在一定争议，本研究比较海藻酸钠微球血管栓塞剂与传统碘化油血管栓塞剂在TACE 运用中的疗效。

碘化油是传统的血管栓塞剂，其选择性沉积于血窦或肿瘤血管中，存留时间长；肿瘤周围正常组织也可能会沉积部分碘化油，但存留时间短。与单纯动脉灌注化疗相比，TACE 治疗在碘化油作用下，肿瘤细胞中化疗药物浓度则明显升高，杀灭肿瘤效果更佳。但碘化油无法完全栓塞肿瘤，其浓度会随时间而降低，因此固体栓塞剂受到临床关注。海藻酸钠微球具有较好的生物相容性，可依据需求制成大小不一的微球，其进入血液后能够迅速膨胀，有效阻断肝癌细胞血供；海藻酸钠微球还具有较好的降解性，其在体内降解时间为半年左右，且降解产物可通过尿液排出，在有效阻断肿瘤血供的同时，不会对机体造成严重不良反应。海藻酸钠微球与化疗药物共同作用，使得药物在肿瘤组织内保持较高浓度且时间持久，提高抗肿瘤效果。

本研究比较海藻酸钠微球与碘化油分别作为血管栓塞剂在TACE 治疗肝癌中的效果，结果显示，KMG 组患者临床有效率明显高于LP 组，提示海藻酸钠微球TACE 治疗原发性肝癌的效果更佳，海藻酸钠微球作为固体栓塞剂，颗粒细小均匀，栓塞更彻底，能够彻底阻断肿瘤血供且持续时间更长，相较于碘化油，不会受到血流冲刷影响，且海藻酸钠微球能够有效阻断肿瘤血管血供，使肿瘤缺血性坏死。

HSP90α可维持细胞正常生理功能，但孙耀峰等研究证实，部分HSP90α可分泌到细胞外，并在血液中检测到。分泌型HSP90α水平与肝癌细胞恶性生物行为密切相关，血液中水平越高，肿瘤恶性程度越高；AFP 作为肝癌特异性肿瘤标志物，郑海伦等研究指出，与健康者相比，肝癌患者AFP 水平明显升高，其水平高低可能与肿瘤恶化程度有关。鉴于此，肝癌病情及预后可通过检测HSP90α、AFP 水平进行评估。本研究治疗后，两组患者HSP90α、AFP 水平均下降，说明TACE 治疗原发性肝癌疗效肯定，能够改善血清肿瘤标志物水平，但海藻酸钠微球相较于碘化油作为血管栓塞剂改善血清肿瘤标志物更加显著，其TACE 治疗效果更佳，原因在于海藻酸钠微球能进入低血供肿瘤血管内，避免侧支循环形成，使肿瘤治疗疗效明显提高，进一步证实上述近期疗效的研究结论。

比较两组生存情况可知，KMG 组患者3 年及5年生存率均高于LP 组，说明海藻酸钠微球TACE治疗原发性肝癌疗效更佳，能够延长患者生存期。海藻酸钠微球降解时间长，提高单次TACE 治疗效果，延长治疗间隔时间，尽可能保护肝功能，且具有较好的血管管腔适形能力，能够尽可能阻断肿瘤血供，提高抗肿瘤效果，延长生存期。

TACE 治疗过程中，肿瘤血供被阻断、化疗药物不良反应、碘化油与固体栓塞剂均会损伤肝细胞。本研究比较两组不良反应，KMG 组患者不良反应总发生率为22.50%，LP 组不良反应总发生率为20.00%，两组比较无显著差异。发热、呕吐、肝损伤等均是TACE 常见的不良反应，而本研究中两组均未出现肝功能衰竭、肝肾综合征等严重不良反应，提示海藻酸钠微球作为血管栓塞剂应用于肝癌TACE 治疗中具有较高安全性，并未明显增加不良反应。

综上所述，相较于碘化油，海藻酸钠微球应用于原发性肝癌TACE 治疗中能够提高临床疗效，降低肿瘤标志物水平，具有抗癌作用，并能改善患者预后，安全可行。