中性粒细胞载脂蛋白、降钙素原和白细胞介素-6水平在老年肺源性脓毒症患者中的表达及临床意义

郑军，西任古丽·孜能，刘斌，韩晋宇，贾萌，王娅丽

新疆医科大学第六附属医院重症医学科新疆乌鲁木齐830002

脓毒症指的是严重感染导致的宿主反应失调，严重者可引发多器官功能衰竭，导致患者死亡，老年人免疫力低下且常伴随各种慢性阻塞性肺疾病等多种基础疾病，容易发生肺部感染并发展为脓毒症。目前，脓毒症发病率和致死率呈逐渐上升趋势，严重威胁人们生命健康，故对脓毒症预后进行早期评估并采取科学有效的治疗方法十分重要[1-2]。中性粒细胞载脂蛋白（human neutrophil lipoprotein，HNL）是中性粒细胞的一种新型分泌蛋白，其水平上升可导致肺部炎症加重，脓毒症的发生与全身炎症反应密切相关，HNL是一种细菌感染标志物[3]。降钙素原（procalcitonin，PCT）是由甲状腺合成与分泌的降钙素前体，是诊断细菌感染的重要指标[4]。白细胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）可与多种细胞因子作用，属于早期感染炎症因子，可参与调节免疫反应[5]。脓毒症患者在早期由于感染会发生全身炎症反应，刺激机体大量释放PCT、IL-6 等炎症因子，本研究旨在探讨HNL、PCT 及IL-6水平在老年肺源性脓毒症患者中的表达水平及临床意义，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2018年12月-2020年12月新疆医科大学第六附属医院收治的肺源性脓毒症老年患者30 例（观察组），男22 例，女8 例；年龄66～95岁，平均（80.2±6.1）岁。纳入标准：（1）均符合肺部感染诊断标准，参考《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[6]及《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》[7]。（2）均符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[8]中相关标准，首先是感染或疑似感染患者符合床旁快速脓毒症相关序贯器官衰竭[quick sequential （sepsis-related）organ failure assessment，qSOFA]中的两项，①呼吸≥22 次/min；②意识改变；③收缩压≤100 mmHg。再评估患者是否存在器官功能障碍，采用SOFA 表进行评分，若SOFA 评分≥2 分，则确诊为脓毒症。（3）年龄≥65 岁。符合以上全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（1）合并其它恶性肿瘤患者；（2）合并严重自身免疫性疾病患者；（3）合并严重肝肾功能不全患者；（4）合并严重血液系统疾病患者。具有上述任1 标准的患者不纳入本研究。根据其28 d 内是否死亡将其分为死亡组(n=14）和生存组(n=16）。另选取同期健康体检者30 例作为对照组，对照组男20 例，女10 例；年龄66～94 岁，平均（81.2±6.1）岁。2 组一般资料比较差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 观察指标与方法 2 组均于入科当天取清晨空腹静脉血5 mL，离心后分离血清待测，PCT 水平以免疫分析法测定，所用仪器化学发光免疫分析仪（罗氏E601）及试剂盒来自罗氏检测公司；采用酶联免疫吸附法测定2 组血清HNL 及IL-6 水平，全自动酶标仪[HNL（艾德康400）、IL-6（普门ELL8000）]及试剂盒来自罗氏检测公司。比较观察组和对照组2 组血清HNL、PCT 及IL-6 水平，生存组及死亡组2 组HNL、PCT 及IL-6 水平，并分析血清HNL、PCT 及IL-6 水平相关性，以及分析血清HNL、PCT 及IL-6 诊断老年肺源性脓毒症的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)。

1.3 统计学分析 采用SPSS 20.0 统计学软件分析处理所得数据，以均数±标准差（±s）表示计量资料，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本 检验，组内比较用配对样本 检验；偏态分布的资料采取秩和检验。以例数和百分率表示计数资料，采用2检验；相关性分析采用Spearman 相关分析，采用ROC 曲线分析HNL、PCT 及IL-6 对肺源性脓毒症患者预后的诊断价值。<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组血清HNL、PCT 及IL-6 水平比较观察组血清HNL、PCT 及IL-6 水平均显著高于对照组（<0.05）。见表1。

表1 观察组和对照组血清HNL、PCT 及IL-6 水平比较

2.2 生存组和死亡组血清HNL、PCT 及IL-6 水平比较生存组血清HNL、PCT 及IL-6 水平均显著低于死亡组（<0.05）。见表2。

表2 生存组和死亡组血清HNL、PCT 及IL-6 水平比较

2.3 血清HNL、PCT 及IL-6 相关性分析Spearman 相关性分析显示HNL 与PCT 值（=0.535，<0.05）、HNL 与IL-6 值（=0.645，<0.05）、PCT 与IL-6 值（=0.601，<0.05）均呈显著正相关。

2.4 ROC 曲线分析血清HNL、PCT 及IL-6 对肺源性脓毒症预后的预测价值血清HNL、PCT 及IL-6 联合诊断预测肺源性脓毒症预后的价值显著高于各指标单独检测（P<0.05）。见表3、图1。

图1 血清HNL、PCT 及IL-6 预测肺源性脓毒症预后的ROC 曲线

表3 HNL、PCT 及IL-6 预测肺源性脓毒症预后的ROC 曲线分析

3 讨论

脓毒症是机体发生感染后产生的不适当宿主反应，病原微生物在感染机体后通过诱导炎症因子大量释放，打破体内抗炎和促炎反应的平衡，引发全身炎症反应和凝血功能障碍，最终可导致多器官功能衰竭，胰腺炎、感染与创伤等均可引发脓毒症，肺部感染是老年人脓毒症常见病因[9-10]，该病病情凶险，病死率居高不下，且治疗费用高，可对患者的生活质量产生严重影响[11]。尽管目前临床对脓毒症的病理机制已有一定了解，但对脓毒症预后仍无法进行有效评估，故寻找评估脓毒症预后的有效指标成为本研究热点。

HNL 是中性粒细胞脱颗粒的产物，是一种重要的感染性因子，一般情况下，HNL 在肺、肾脏、胃、前列腺及结肠等组织中呈低表达状态[12-13]。当机体发生全身炎症反应时，炎症通过刺激中性粒细胞活化和上皮细胞受到损伤后，HNL 可大量表达[14]。在合并细菌感染的呼吸系统疾病中可通过细菌体裂解分解产物促进巨噬洗白和肥大细胞大量分泌HNL。有研究认为，HNL 较PCT 能更有效反映细菌感染的进程[15]。

炎症反应的发生与脓毒症的发展密切相关，瀑布式炎症反应综合征及级联式炎症反应的发生可导致内脏器官损伤进一步加剧，引发代偿功能障碍，进一步损害患者心脑血管系统，导致患者死亡[16-17]。PCT 是病原体扩增过程中释放的一种糖蛋白，由116 个氨基酸残基组成，可通过与脓毒症患者体内糖蛋白配体结合加重对脓毒症患者的氧化应激损伤，正常情况下，由甲状腺旁C 细胞生产，在发生严重细菌感染时，细菌毒素和炎症因子可通过刺激机体合成分泌PCT，此时，肝脏巨噬细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞、内分泌细胞也可合成PCT，同时内毒素及细胞因子对降钙素的酶解有抑制作用，故脓毒症患者血清PCT 水平可显著升高[18]。

血清IL-6 是一种多细胞来源的糖基化蛋白，由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生，其水平可在脓毒症发生1～2 h 后急剧升高，在几小时后达到高峰。IL-6既有促炎作用，又有抗炎作用，且对全身免疫反应有抑制作用，在发生严重疾病的情况下，其水平可在几天的时间内都维持高水平。有研究认为，通过检测脓毒症患者血清炎性介质水平，发现28 d 内死亡脓毒症患者血清IL-6 显著高于28 d 内生存患者[19]，且有报道称，血清IL-6 水平升高是脓毒症患者28 d 内死亡的独立危险因素[20]。

本研究中，观察组的血清HNL、PCT 及IL-6 水平显著高于对照组，提示血清HNL、PCT 及IL-6 水平在肺源性脓毒症患者体内呈显著高表达，与既往研究结果相符[21-22]。本研究中，对所有肺源性脓毒症患者进行为期4 周的观察，根据患者预后将其分为生存组和死亡组，研究结果显示，生存组的血清HNL、PCT 及IL-6 水平显著低于死亡组，表明血清HNL、PCT 及IL-6 水平与肺源性脓毒症患者预后密切相关。血清HNL、PCT 及IL-6 的Spearman 相关性分析结果显示，肺源性脓毒症患者的血清HNL、PCT 及IL-6水平呈显著正相关，其水平均可随肺源性脓毒症预后不佳而上升，提示临床对血清HNL、PCT 及IL-6 水平过高患者应给以足够重视，做好各项生命指标的持续检测工作。

生存组和死亡组ROC 曲线分析结果显示，血清HNL 预测肺源性脓毒症预后的截断值为57.15 mg/L，AUC 值为0.768；血清PCT 预测肺源性脓毒症预后的截断值为50.99 ng/mL，AUC 值为0.817；血清IL-6预测肺源性脓毒症预后的截断值为278.68 ng/L，AUC值为0.786；3 者联合预测肺源性脓毒症预后的AUC值为0.971，提示3 者联合检测预测肺源性脓毒症预后的价值显著优于血清HNL、PCT 及IL-6 单独检测，且血清PCT 预测肺源性脓毒症预后的价值优于血清HNL 及IL-6，这可能是因为HNL 与IL-6 不是感染特异性指标有关，其中血清HNL 水平还受肺部炎症影响。提示临床预测肺源性脓毒症预后应采用多指标联合检测的方法。

综上，HNL、PCT 及IL-6 水平在肺源性脓毒症患者血清内可大量升高，且预后不良患者血清HNL、PCT 及IL-6 水平较预后良好的患者也有显著升高，血清HNL、PCT 及IL-6 联合诊断预测肺源性脓毒症患者预后预测价值高，优于各指标单独检测，具有临床应用价值。