重组人干扰素α2b喷雾剂治疗小儿手足口病轻症的效果评价

李懿，郝建华，王芳，周莉，巩冬艳，申远方，冯晓靖，许汴利，黄学勇

(1.河南省疾病预防控制中心 传染病预防控制所，河南 郑州 450016；2.开封市儿童医院，河南 开封 475000；3.郑州大学附属郑州儿童医院，河南 郑州 450053)

手足口病(hand，foot and mouth disease，HFMD)是近年来威胁我国5岁以下儿童健康的常见传染病，2008年5月被卫生部列为丙类传染病管理。既往研究结果显示，手足口病由肠道病毒71型(enterovirus type71，EV-A71)、柯萨奇病毒A16型(Coxsackievirus，CV-A16)等20多种肠道病毒引起，EV-A71和CV-A16为主要病原体[1]。近年来，由柯萨奇病毒A6(Coxsackievirus，CV-A6)感染引起的HFMD的发病率呈上升趋势。CV-A6已逐渐取代EV-A71和CV-A16成为引起HFMD的主要病原体，由其引起的重症和死亡病例也逐渐增多[2-7]。目前，尚无特效抗肠道病毒药物治疗HFMD，EV-A71型疫苗不能预防非EV-A71型肠道病毒，所以HFMD发病率居高不下。干扰素是机体在外源或内源性生物作用下产生的一种具有广谱抗病毒活性的低分子糖蛋白，是一种强有力的抗病毒制剂和免疫调节剂，对多种病毒有抑制作用，临床广泛用于病毒性疾病的治疗。目前对重组人干扰素α2b喷雾剂和传统抗病毒药物利巴韦林喷雾剂治疗HFMD的研究大部分是关于临床疗效方面的[8-11]。关于两种药物治疗前后患儿咽拭子标本中病毒载量变化的相关研究较少。使用重组人干扰素α2b喷雾剂和利巴韦林喷雾剂治疗是否有效，尚需大量实验数据研究论证。本研究旨在探讨干扰素α2b喷雾剂治疗HFMD的有效性，为临床治疗提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年3月至2018年7月开封市儿童医院、郑州市儿童医院收治的239例轻症HFMD患儿，根据随机数字表法分为试验组(80例)、对照组(80例)和空白对照组(79例)。13名患儿因个人原因未完成第5天的标本采集，7名患儿因家长要求退出本研究，最终试验组78例、对照组69例和空白对照组72例。本研究经河南省疾病预防控制中心伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合卫生部《手足口病诊疗指南2010年版》中HFMD Ⅰ期的诊断标准；②年龄1～5岁，性别不限；③发病时间48 h内；④有发热症状且腋下体温≥37.5 ℃；⑤入组前未使用抗病毒药物；⑥患儿监护人签署知情同意书。(2)排除标准：①对干扰素有变态反应史；②手足口病危重症；③使用其他抗病毒药物；④合并心、肺、肝、肾功能不全；⑤合并重度营养不良；⑥合并癫痫或中枢神经系统功能紊乱。

1.3 治疗方法(1)空白对照组接受基础治疗(对发热、呕吐、腹泻、抽搐等症状给予相应处理，补充维生素C及维生素B，合并感染者加用抗生素，加强口腔及皮肤护理)，持续5 d。(2)对照组在空白对照组基础上加用利巴韦林喷雾剂(江苏天济药业有限公司，国药准字H20059502)治疗。用药前尽量清洁口腔，患儿采取坐位或卧位，将利巴韦林喷雾剂喷涂于患儿咽后壁、双侧扁桃体及口腔内病灶处(如患儿口腔溃疡严重可增加喷涂量)，以覆盖整个皮损面积为准，每次1～2喷，每日3次，持续5 d。(3)试验组在空白对照组基础上加用重组人干扰素α2b喷雾剂(天津未名生物医药有限公司，国药准字S20030028)局部治疗，重组人干扰素α2b喷雾剂用法用量同利巴韦林喷雾剂。口腔喷涂后15 min禁止饮食饮水。

1.4 标本采集及检测分别于入院当天、第5天采集咽拭子标本。所有咽拭子标本在-20 ℃以下储存，低温运输。以肠道病毒通用引物和EV-A71、CV-A16、CV-A6专用引物进行反转录聚合酶链反应扩增病毒RNA，观察HFMD病原体分布，比较3组患儿治疗前和治疗后咽拭子样本中肠道病毒CT值的变化和转阴率。

1.5 不良反应发生情况治疗期间每日询问家长患儿不良反应发生情况并记录。

2 结果

2.1 一般资料3组患儿性别、年龄、肠道病毒感染分型等一般资料比较，见表1。

表1 3组患儿一般资料比较

2.2 CT值和转阴率治疗前，3组咽拭子标本肠道病毒核酸检测结果CT值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，未转阴的3组CT值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。治疗后，试验组肠道病毒检测转阴率高于对照组和空白对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对3组咽拭子标本的肠道病毒进行分型发现，试验组的CV-A6的转阴率高于对照组和空白对照组(P<0.05)，3组CV-A16、EV-A71和其他肠道病毒的转阴率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 治疗前和治疗后核酸阳性CT值比较

表3 治疗后3组肠道病毒转阴率比较[n(%)]

2.3 不良反应发生情况3组患儿生命体征无明显异常，用药后均无头晕、恶心等不良反应出现。

3 讨论

HFMD由肠道病毒引起，主要致病血清型包括柯萨奇病毒A组4～7、9、10、16型和B组1～3、5型以及埃可病毒的部分血清型和EV-A71型等，其中以EV-A71和CV-A16最为常见，是主要流行病原体。近年来，流行病学研究显示，我国大部分地区CV-A6有增多趋势，已经成为HFMD流行的主要病原体，同时还有CV-A10、CV-A4等多种肠道病毒流行[7]。本研究发现219例HFMD Ⅰ期患儿中CV-A6的感染率为59.82%，CV-A16的感染率为17.35%，EV-A71的感染率仅为2.74%，其他肠道病毒感染率为20.09%。由此可见，CV-A6可能已经成为HFMD流行的主要病原体。肠道病毒在扁桃体、咽部和肠道的淋巴结大量复制后释放入血液，进一步播散到皮肤及黏膜、神经系统、呼吸系统、心、肝、胰腺、肾上腺等，引起相应组织和器官发生一系列炎症反应，出现相应的临床表现。目前尚无特效抗肠道病毒药物，主要是对症治疗和对器官进行支持治疗。因此早期给予HFMD患儿合适的治疗措施，或可缩短病程，减少发展成重症病例的可能。

利巴韦林是治疗HFMD的传统药物，主要通过抑制病毒诱导酶阻断病毒复制发挥效果。但利巴韦林和其他抗病毒药物易有交叉反应，可易引起白细胞减少、贫血等不良反应和生殖毒性[10,14]。重组人干扰素α2b是一种强效抗病毒药物，可抑制乙肝病毒、丙肝病毒等的DNA、RNA复制。Mordoh等[12]研究指出，重组人干扰素α2b喷雾剂可直接作用于敏感细胞，阻断细胞内病毒mRNA翻译，同时增强T细胞和B细胞的免疫功能，增强抗病毒效应，发挥抗病毒和免疫调节的双重作用。另有临床研究表明，重组人干扰素α2b喷雾剂外用治疗HFMD，可快速缓解发热症状，促进口腔疱疹及皮疹消退，增强食欲和抗病能力，无不良反应发生，易于为患儿及家属接受[13-15]。

本研究结果显示，治疗前，3组咽拭子标本的肠道病毒核酸检测结果CT值比较，差异无统计学意义，具有可比性。治疗后试验组的转阴率高于对照组和空白对照组，差异有统计学意义。试验组的CV-A6、CV-A16和其他肠道病毒的转阴率高于对照组和空白对照组，说明重组人干扰素α2b喷雾剂对大部分肠道病毒复制都有抑制效果，直接作用病毒感染部位，抑制或杀伤病毒的疗效更佳，可促使口腔溃疡更快愈合。

综上，重组人干扰素α2b喷雾剂可抑制HFMD轻症患儿大部分肠道病毒复制，具有一定安全性，值得临床推广应用。