酒精依赖患者的脑白质病变分级及其与血清神经丝轻链蛋白及患者认知功能的相关性研究

周燕，李燕飞，段冉冉，姚要兵，龚哲，景黎君，贾延劼

(郑州大学第一附属医院 a.放射科；b.神经内科，河南 郑州 450001)

酗酒是一种常见的不良生活习惯，长期酒精摄入可以引起酒精依赖，不仅损伤消化系统，还可能导致意外性伤害。因此，酒精依赖已成为严重威胁公共卫生和社会安全的重大问题。研究发现，长期大量饮酒会导致脑结构和功能紊乱。酒精依赖导致的脑结构改变包括白质病变(white matter lesion，WML)、灰质萎缩伴脑沟增宽、脑室扩大等，脑功能异常主要包括认知障碍、情绪异常和睡眠障碍等[1-2]。神经丝是细胞骨架蛋白的重要组成部分，由神经丝轻链(neurofilament light，NfL)、神经丝中链和神经丝重链3种不同亚基的异质聚合物组成。当轴突受损时，NfL被释放到细胞外空间，然后进入脑脊液和血液。研究表明，NfL可作为轴突和神经元损伤的潜在生物标志物，在帕金森病、多发性硬化等神经系统疾病中具有一定的诊断和评估预后的价值[3-4]。本研究旨在探讨酒精依赖患者脑WML严重程度与NfL表达水平、认知功能的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料将2018年9月至2020年12月郑州大学第一附属医院通过社会招募纳入的40例酒精依赖患者(酒精依赖组)和20例非饮酒者(对照组)作为研究对象。于郑州大学第一附属医院门诊完成影像学检查、血标本采集以及认知功能评定。酒精依赖组男34例，女6例；年龄39～65岁，平均(51.1±7.1)岁；受教育时间6～19 a，平均(9.5±3.8)a；高血压10例，高脂血症8例，糖尿病2例。对照组男18例，女2例；年龄42～60岁，平均(50.5±6.1)岁；受教育时间6～16 a，平均(9.1±3.1)a；高血压6例，高脂血症4例，糖尿病0例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 选取标准(1)酒精依赖组入选标准：①年龄18～65岁；②符合DSM-5酒精依赖诊断标准；③既往无明确神经系统疾病史，无精神疾病家族史；④研究对象对本研究知情，自愿签署知情同意书，依从性好。(2)排除标准：①处于急性酒精戒断反应期；②伴有除慢性酒精依赖外的其他疾病所导致的严重神经系统或精神疾病；③曾经历脑外伤或其他脑组织受损；④正在或短期内服用过任何精神类药物，或存在毒品及其他物质依赖；⑤存在未经控制的高血压、糖尿病、高脂血症等基础疾病。

1.3 检查方法(1)收集资料。收集入组人员的临床资料及蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)评分。评分由专业神经内科医生评定。(2)Fazekas检测。应用飞利浦3.0 T超导型磁共振成像仪，序列包括T1加权像、T2加权像、扩散加权成像、磁共振成像液体衰减反转恢复序列。记录患者病灶分布的位置：皮质灰质/皮质旁白质、中脑、桥脑、丘脑、小脑半球、基底节、胼抵体、侧脑室。采用Fazekas量表对WML程度进行评估。WML分为脑室旁(paraventricular，PV)和深部白质(deep white matter hyperintensity，DWM)病变，各分为4级。其中PV病变：0级为无病变，1级为帽状或者铅笔样薄层病变，2级为病变呈光滑的晕圈，3级为不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。DWM病变：0级为无病变，1级为点状病变，2级为病变开始融合，3级为病变大面积融合。0级为WML阴性，1～3级为WML阳性。Fazekas总分为PV和DWM分数之和[5]。(3)NfL检测。抽取清晨空腹静脉血2 mL，3 000 r·min-1离心20 min，取上清为待检血清，-80 ℃保存备用。采集的血清样本在广州金域医学检验集团股份有限公司的单分子阵列技术平台进行NfL的浓度检测。

2 结果

2.1 酒精依赖组患者脑WML特点40例酒精依赖患者中，34例(85%)存在脑白质脱髓鞘病变，主要表现为点状或斑片状长T1、长T2信号，Flair压水像呈高信号。34例(85%)存在PV、WML，1级12例，2级16例，3级6例。26例(65%)存在DWM，1级10例，2级12例，3级4例。6例存在脑萎缩，其中颞叶萎缩较为明显。4例胼胝体变性。两组Fazekas总分、PV评分、DWM病变评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 酒精依赖患者Fazekas总分、PV评分、DWM病变评分比较[M(P25，P75)]

2.2 认知功能酒精依赖组MoCA平均(23.45±4.44)分，低于对照组的(27.30±1.59)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 血清NfL水平酒精依赖组血清NfL中位表达水平为28.58(13.48，41.55)ng·L-1，高于对照组的7.54 (4.23，8.23)ng·L-1，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 酒精依赖患者脑WML程度与NfL、认知功能的相关性Spearman相关性分析结果显示，酒精依赖患者中，Fazekas评分与NfL水平呈正相关(r=0.883，P<0.001)，而与MoCA评分呈负相关(r=-0.619，P<0.001)。见图1。

图1 酒精依赖患者脑WML与NfL、认知功能的相关性分析

3 讨论

酒精依赖是当今严重威胁公共卫生健康的重大问题之一，长期大量酒精摄入会导致肝硬化、肝癌、胰腺炎、心脑血管疾病等多系统损害和营养物质代谢失调。此外，酒精依赖还可损伤神经系统，表现为难以逆转的脑结构破坏、认知障碍和精神症状等[6-8]。既往研究表明，脑白质髓鞘是酒精毒性作用于中枢神经系统的主要靶点之一，酒精滥用可以引起脑白质脱髓鞘、白质萎缩、胼胝体变性等。酒精依赖导致脑WML的发病机制目前尚未完全阐明，可能的作用机制有：酒精能够干扰硫胺素的吸收和利用，而硫胺素缺乏易导致神经细胞变性受损[9]。此外，酒精及其代谢产物(如乙醛)可以和卵磷脂结合并产生毒性作用，髓鞘中卵磷脂含量丰富，容易与酒精结合导致脱髓鞘病变。

既往研究显示，酒精摄入量与脑白质损伤呈“U”型相关，相较于不饮酒者，适量的饮酒对脑白质有一定的保护作用，而过度酒精摄入，则可损伤脑白质[10]。酒精依赖往往导致酒精的大量摄入，从而导致脑WML。本研究发现，酒精依赖组患者脑白质脱髓鞘发生率较高，85%的患者影像学提示脑白质脱髓鞘病变，部分患者合并有脑萎缩、胼胝体变性等。酒精依赖组患者Fazekas评分、PV评分以及DWM评分均高于对照组，提示酒精依赖较明显的损伤脑白质，与既往研究[10]一致。

酒精依赖患者存在认知功能改变，如轻度认知功能损害、执行能力下降和痴呆[11]。有研究表明，酒精依赖患者在随访过程中发生严重记忆损伤的可能性是对照组的两倍以上[12]。本研究结果显示，酒精依赖组MoCA评分低于对照组，提示酒精依赖患者已出现了一定的认知障碍。脑WML引起的认知障碍，主要表现在执行功能、注意力和记忆力等方面，且PV的WML与认知功能的相关性可能高于DWM。本研究发现，酒精依赖患者PV的WML发生率略高于DWM。分析结果显示，脑WML与MoCA评分呈负相关，提示认知功能水平随着脑WML严重程度的加重而下降。

NfL作为一种极具潜力的生物标志物，受到越来越多的关注。NfL是神经元与轴突损伤的分子标志物，对临床上多种疾病的诊断及预后的评估具有重要指导意义。有研究证实了NfL能够在神经系统脱髓鞘疾病如多发性硬化中监测病情的活跃程度[13]。此外，NfL在脑小血管病中还与WML和脑萎缩的进展有关[14]。因此，本研究检测了酒精依赖患者血清NfL的表达变化，发现酒精依赖组血清NfL水平高于对照组，进一步证实酒精依赖患者脑WML与NfL水平呈正相关，提示NfL可能作为潜在的生物标志物，辅助监测酒精依赖患者脑WML的变化。

综上所述，酒精依赖患者脑WML较重，认知功能下降，NfL可能作为评估酒精依赖脑白质损伤严重程度的生物标志物。本研究的局限在于样本量相对较小，有待扩大样本进一步研究。