术前经导管动脉栓塞化疗对孤立性大肝癌病人术后生存的影响

万文武，张瑜，丁兵，张勇，刘宇，降礼军，蒋辉，

1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.内江市第二人民医院肝胆外科，四川 内江 641000；3.内江市第二人民医院肿瘤中心，四川 内江 641000

原发性肝癌(简称肝癌)在我国高发，是第4位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因[1]。目前，手术切除仍然是最适合病人的治疗选择[2]。然而，肝癌病人行肝切除术后5年复发率为50%～70%[3]，尤其是肿瘤较大(直径>5 cm)、有微血管侵犯的病人复发率更高，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键[4]。临床上，孤立性大肝癌(solitary large hepatocellular carcinoma，SLHCC)较为常见，是肝癌的一种特殊亚型，其特点是肿瘤单发，直径大于5 cm，有包膜或假包膜形成，呈膨胀性生长[5]。经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已经广泛用于中晚期肝癌的姑息治疗。近年来，有许多报道对术前TACE是否有益于肝癌病人的长期生存进行了探讨，但其有效性存在较大争议，随后的一些Meta分析结论并不支持术前TACE在肝癌病人的生存获益[6-7]。然而，术前 TACE对于SLHCC病人的术后生存影响尚未有报道。基于此，本研究对92例SLHCC病人的临床资料进行回顾性分析，探讨术前行TACE在SLHCC治疗中的有效性和安全性，报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选择2014年2月至2017年3月本院收治的肝癌病人，入院时详细告知病人及家属术前TACE治疗的优缺点，治疗方式由病人及家属自愿选择。纳入标准：(1)首次诊断为原发性肝癌且未接受过任何治疗；(2)肝功能分级Child-Pugh A 级和B级；(3)术前影像学提示肿瘤单发，最大直径>5 cm；(4)经多学科会诊被评价为可切除肝癌，即完整切除肿瘤的同时保留有足够功能肝组织；(5)吲哚菁绿15 min滞留率(ICG-R15)<20%。排除标准：(1)存在肝功能不全的证据，如腹水、上消化道出血和肝性脑病等；(2)术前影像学提示门静脉主干癌栓、肝内转移、邻近器官侵犯、远处转移等；(3)美国麻醉医师协会(ASA)评分>3分；(4)病人曾接受过其他治疗。共92例病人纳入本研究，根据术前是否行TACE将病人分成手术组(50例)和TACE-手术组(42例)。两组病人在年龄、性别、术前肝功能情况及肿瘤大小等基本资料方面差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。本研究经医院伦理委员会批准(批件号：20201001)，病人均签署知情同意书。

表1 92例孤立性大肝癌病人临床基本资料

二、方法

1.TACE-手术组 采用Seldinger方法经皮股动脉穿刺，将导管插入肿瘤供血动脉，数字减影血管造影(DSA)造影后经导管注入化疗药物和栓塞剂的混悬液。化疗药物选用盐酸多柔比星40 mg+洛铂 40 mg+碘化油10～30 mL (按肿瘤直径1～2 mL/cm3计算)。术后均给予保肝、抗肿瘤等支持治疗，并于TACE后4～6周复查肝脏CT、胸部CT、血常规、肝功能等。根据肿瘤及全身情况重新进行术前评估，并参照实体瘤疗效评价标准1.1版[8](Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1,RECIST 1.1)，对评价为疾病稳定(stable disease, SD)、部分缓解(partial response, PR)、完全缓解(complete response, CR)同时可切除的病人实行二期手术切除。42例病人均只进行了1次术前TACE治疗。

2.手术组 采用右肋缘下L型切口进腹，探查腹腔内有无局部及远处转移、肝硬化程度等情况。游离肝脏，采用 Pringle 法阻断入肝血流。术中B超明确肿瘤位置，标注切肝线。使用双极电凝及超声刀断肝，显露大部分脉管结构，丝线结扎中、小血管，大血管及胆管予以结扎后缝闭，肝断面缝扎止血并覆盖止血纱。放置硅胶引流管于肝断面及Winslow孔。术后行常规抗感染、止血、保肝等对症处理。

三、术后随访

电话及门诊随访至2020年10月，中位随访时间为26.3个月。术后2年内每3～6个月复查血清甲胎蛋白(AFP)、病毒载量(HBV-DNA和HCV-DNA)及腹部CT，以后每6～12个月复查一次。术后复发病人采用再次手术、TACE、局部消融、免疫及靶向治疗等治疗方式。

四、研究终点

研究终点包括术后30 d死亡率和并发症发生率，以及总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)。肿瘤复发被定义为肝内或肝外肿瘤结节的新出现，伴有或不伴有血清AFP水平升高。微血管侵犯定义为在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团。根据Clavien-Dindo分类对手术后30 d内的围手术期并发症发生率进行分级，主要并发症定义为Clavien-Dindo Ⅲ级。肝功能不全定义为术后总胆红素>100 mmol/L，伴有凝血时间延长>6 s或发生肝性脑病。OS被定义为从手术到任何原因死亡的时间，而RFS被定义为从手术日到首次为复发病人诊断出肝细胞癌(HCC)复发的时间，或从手术日到最后一次无复发随访的时间。

五、统计学处理

结 果

TACE-手术组重新术前评估时，18例病人被评价为SD，23例病人被评价为PR，1例病人被评价为CR。最终，92例病人均完成外科手术治疗。术后30 d内两组分别有1例病人因出现不可逆转的肝衰竭经抢救无效死亡。TACE-手术组术后病检的微血管侵犯率较手术组低(P=0.045),两组在切除方式、腹腔粘连、手术时间、术中出血、肿瘤分化程度、术后住院时间及术后并发症发生率方面差异均无统计学意义(均P>0.05，表2)。

表2 经导管动脉栓塞化疗(TACE)-手术组与手术组术中及术后情况比较

TACE-手术组1、3、5 年生存率和中位OS分别为85.2%、43.7%、29.6%和35.5个月，手术组分别为75.5%、31.1%、18.7%和23.5 个月(表3，图1)；TACE-手术组1、3、5 年无复发生存率和中位RFS分别为58.5%、29.1%、10.6%和13.5个月，手术组分别为41.2%、17.4%、6.5%和6.7 个月(表3，图2)。两组中位OS和中位RFS差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 经导管动脉栓塞化疗(TACE)-手术组与手术组远期随访情况比较

图1 经导管动脉栓塞化疗(TACE)-手术组与手术组总体生存曲线

图2 经导管动脉栓塞化疗(TACE)-手术组与手术组无复发生存曲线

讨 论

对于不可切除的肝癌，术前TACE可使其获得降期后再切除。但术前TACE用于可切除HCC的安全性和有效性仍然存在较大争议[6-7，9]。有学者提出，术前TACE可能有益于某些特定类型的肝癌[10]，对于直径小于5 cm或早期/中期的可切除HCC病人能从术前TACE中获益。另外一些研究则认为术前TACE可能使直径较大、伴门静脉癌栓的晚期HCC病人受益[11-12]。临床上，SLHCC十分常见，杨连粤团队的研究发现SLHCC可安全切除且能获得较好的长期生存结果[13]。手术切除仍然是孤立性大肝癌主要的治疗方法之一，鉴于肿瘤较大、合并微血管侵犯的比例较高，而有微血管侵犯的病人复发率高，降低术后复发率是提高SLHCC疗效的关键。

TACE能在肿瘤病灶内注入化疗药物，杀死肿瘤细胞、缩小肿瘤体积、减少肿瘤微血管侵犯，从而改善肿瘤病人长期预后；TACE栓塞了肿瘤的供血动脉，能够促进预保留的肝脏增生，从而降低手术风险；另外，术前TACE能通过消灭门静脉癌栓和肝内微小子灶减少术后癌残留的发生，提高病人的术后生存率。

本研究结果显示，TACE-手术组术后病检的微血管侵犯率较手术组低(45.2%比66.0%，P=0.045)，而微血管侵犯是与病人预后和肿瘤复发相关的。分析其原因一方面可能为术前TACE对血管转移的微病灶有一定杀伤作用；另一方面本研究为单中心的回顾性研究，可能存在一定的选择偏倚。以往认为术前TACE会增加腹腔粘连以及加重肝脏炎症，从而增加术中出血和延长手术时间。但本研究中，术前TACE与手术间隔时间为4～6周，结果显示两组腹腔粘连、术中出血和手术时间差异并无统计学意义(P>0.05)。因此我们认为，TACE与手术的时间间隔不应少于4周，这样或许能够避免炎症反应对手术进程的不良影响。LI等[14]的研究也认为即便在TACE术后几周内存在一些腹腔粘连，但整体而言不会对病人的手术过程及长期预后产生负面影响。本研究中，TACE-手术组与手术组相比，术后并发症发生率稍高(40.5%比30.0%)，但总体差异并无统计学意义(P=0.293)，长期随访结果显示，TACE-手术组获得了较高的中位OS(P=0.046)及中位RFS(P=0.047)。以上数据表明，术前TACE并没有增加SLHCC病人的术后并发症及手术风险，而明显增加了病人的长期生存获益。

本研究存在一些局限性。本研究为回顾性研究；样本量较小，无法对有无微血管侵犯、有无段叶级门静脉癌栓等样本进行亚组分析。同时，对于术前TACE次数、TACE与手术间隔时间以及TACE-手术后是否还需要TACE仍需要进一步的探讨。未来，还需要更大样本量的随机对照试验来验证术前TACE的有效性及安全性。