院前红细胞输血在平时与战时的实施现状与进展

程宁 臧艳 唐河山 冯子阳 钱宝华

创伤后大量失血所诱发的低血容量休克，目前仍是严重创伤患者早期死亡的重要原因[1]。躯干损伤所致的大面积出血引起的入院后约20%～40%的外伤死亡可以通过快速控制出血和改善复苏技术来预防[2]。损伤控制性复苏（damage control resuscitation，DCR）重在早期出血控制以避免低血容量性休克，酸中毒、低体温和凝血功能障碍的致死性三联症[3]，并强调以血液制剂而非晶体液进行复苏，晶体液主要用于维持血液制剂输注间歇管路的通畅[4-6]。长期以来，国外军事医疗队一直采取在患者到达手术室之前输血的做法[7，8]。JANSON等[9]提出，与平民患者相比，战斗负伤人员给予大量输血会有更高的生存机会。近年来，民间紧急医疗服务（emergency medical service，EMS）越来越多地在患者到达医院之前输血[10，11]。然而，后勤物流和实际运作方面的限制阻碍了在院前环境中广泛实施输血。此外，尚缺乏关于院前输血指征的共识，关于这种做法有效性的证据也很少。我们现对平时与战时院前红细胞输注（prehospital transfusion of red blood cells，PHTRBC）的启动方案、应用现况、预后评估等情况评述如下。

1 院前输血标准 汇总来自民间不同群体报告的最常见的成人PHTRBC启动标准[11-17]如下：低血压（最常定义为收缩压≤90 mmHg），心动过速（最常定义为心率≥120次/min），灌注不良的临床体征（例如毛细血管再充盈时间延长或精神状态改变），损伤类型（即持续的出血或穿透性伤口）等。部分群体使用实验室或即时检验（point of care testing，POCT）结果帮助做出输血决定（乳酸≥4 mmol/L[12]或≥5 mg/dL，国际标准化比值（INR）≥1.5，碱缺失（base deficit）≥5 mmol/L[13]或Hb（临界值＜9 g/dL，＜8 g/dL或<7 g/dL取决于症状和并发症）[11，17]。此外，一份研究报告，使用组织氧饱和度（StO2）≤65%作为输注指征（次要标准））[13]。

儿童PHTRBC启动的标准多数需要在给予其他液体后存在持续的低灌注症状。有研究报告规定开始输红细胞（red blood cells，RBC）前的晶体液为1至3次，每次20～30 mL/kg[13，16，18]；FAHY等人[18]选择从10 mL/kg血浆开始。每项研究对低灌注症状的描述不同：如相应年龄的低血压观察[13，20]、心动过速的检查[20]、“休克的临床体征”观察等[18]。

有关法国、以色列、英国和美国武装部队的院前输血标准中[19-22]，收缩压≤90 mmHg是最常用的低血压临界点，心动过速的临界点尚无共识（分别＞100/min或＞120/min）；也有以明显出血，近端截肢或穿透性伤口等损伤类型被用作院前输血启动标准。CHEN等[21]描述了军事环境中儿科患者的标准：如果在补充40 mL/kg 晶体液（以20 mL/kg的增量给药）后有持续的“出血性休克”迹象，则可以输注红细胞悬液。

然而，开始或停止输血的决定不仅应基于“严格”标准，还应依靠院前医疗服务提供者的临床判断。例如，大于120次/min的心率可能是对疼痛的应激反应；精神状态的变化可能是由于颅脑外伤而不是出血引起的。此类情况不应自动提示需要输血，而是需要临床判断来评估输血是否是最合适的治疗方法。事实上，已发表的文献中，无论平时或战时，临床医生的判断经常被允许作为取代方案[16，18]。此外，统一的输血标准可能最终不是最佳选择：一个20岁的健康患者可能能够忍受的低血压和心动过速，而85岁的人则不能。因此应该研究个性化的输血标准。

2 PHTRBC的实践应用

2.1 院前输血可行性：2018年国际输血协会ISBT临床输血工作组举办的一个国际论坛报告显示，PHTRBC在澳大利亚、加拿大、丹麦、法国、以色列、荷兰、英国和美国的民间EMS中心都有实施，实施时间从7年到35年不等[23]。如表1所示：各中心提供血液成分的类型各不相同。其中五个中心仅提供O型RhD（–）红细胞；两个中心仅提供O型RhD（+）红细胞；一个中心同时提供O型RhD（–）和RhD（+）红细胞。除了一个中心以外，其他中心都使用了去白红细胞，一个中心则使用了巨细胞病毒阴性献血者的红细胞。

表1 澳大利亚，美国等10国EMS机构院前输血使用不同血液成分的反馈A 10国EMS机构院前输血提供全血或红细胞成分的使用策略

3个中心院前输血常规使用新鲜冰冻血浆（fresh freezing plasma，FFP），而且在澳大利亚，如果需要，也可以在院前环境中提供FFP。除美国的EMS中心只提供A型血浆之外，其他三个中心都提供A型或AB型血浆。

2.2 院前输血率：民间EMS的院前输血率为0.2%～4.4%[12-18，24]，创伤患者人群的输血率为3.0%～3.5%[25，26]。严重受伤的患者组群（损伤严重程度ISS评分＞22[11]、创伤评分trauma scores≤12[27]或“最高风险群体”（基于至少下列标准之一：①心率每分钟超过120次，②收缩压≤90 mmHg，③躯干穿透伤，④使用止血带，⑤使用盆腔粘合剂，⑥院前插管患者，⑦院前运输途中接受输血）[28]）中的19%～24%的病人进行了输血[11，27，28]。两篇文献报道儿科病人的院前输血率为28/3 957（0.7%）[18]，1 176名创伤患者中16例（1.4%）患者输血[29]。

相较民用EMS，军事部门外伤患者的院前输血率要高得多，为14.8%～26.9%[27，28，29]。对于严重受伤的患者（ISS≥51）来说，25%～32%接受了输血[27]。

2.3 院前输血量：民用及军事EMS治疗的患者中，绝大部分报道了平均值/中值280～560 mL的院前输血[13-17，22，26，28]，部分研究报告了平均/中值为560～840 mL的输血[20，21，27]。儿科患者接受了平均9.8 mL/kg[26]或255 mL（8 mL/kg）的输血[29]。

2.4 PHTRBC面临的挑战：多项研究报告引入PHTRBC时遇到的困难。计划实施院前输血的EMS操作人员需要关注血液的存储和冷链运输、未使用血液制剂的返还；严重受伤病人在输血前需要抽取血样以进行血液制剂的交叉配血、预温额外的静脉输液等，这些都是院前环境中实施PHTRBC面对的实际问题。在KARL等人[24]的调查中，由于存取限制，存储物流问题，利用率不足和成本问题，美国5.8%的EMS项目已停止了他们的PHTRBC方案。同样的那些不支持PHTRBC的HEMS项目也多基于以上因素的考虑。业界相关部门除了需要解决院前阶段输血干预措施中遇到的政策性障碍和问题之外，HEMS及其他急救环境下血液储存标准的确定，协调区域内的血液供应以降低成本，改进血液单位的轮换和存储条件以减少浪费将是积极且有必要的研究方向。

3 预后

3.1 生存率及重要参数分析：从治疗效果方面，总的来说，PHTRBC对预后影响的证据有限[41]。研究的高度异质性是一个对报告数据造成影响的重要的混杂因素。民间和军事部门院前输血患者在受伤类型，受伤严重程度和死亡率方面存在很大差异。输血标准和干预类型的异质性也阻止了有意义的META分析。值得注意的是，目前没有确定的对照研究，所有研究均为观察性研究，而且生存是整个医疗系统的产物，包括对外部出血的早期控制和止血带、局部止血剂的使用，降压复苏，由救治医生主导的快速恢复，早期手术出血控制和专家的重症监护，因此不可能确定所采用的输血策略的独立贡献。尽管存在这些局限性，在缺乏对照试验的情况下，这些研究分析了现有的有力证据，至少可以提供一些有关PHTRBC与预后之间可能关联的见解。

在死亡率方面，目前没有发现PHTRBC对生存有任何影响的一致证据。BROWN等人[25，26]发现在创伤评分接近的情况下，接受PHTRBC的患者在最初24小时或30天生存率上有显著优势。REHN等[13]发现创伤现场输血患者的院前病死率较低。HOLCOMB等[28]发现在6小时内接受PHTRBC和/或血浆治疗的危重创伤患者的死亡率较低。

也有相关研究没有发现PHTRBC对死亡率的明显效应，无论是输入后的24小时或30天后，住院死亡率[21，32，35]或总死亡率[28]都没有显著变化。相反，KIM等[34]研究发现，与仅接受PHTRBC的患者相比，同时输注血浆和PHTRBC的患者在24小时的死亡率和总死亡率显著降低。由于这些研究在患者人群、损伤特征、运输类型（来自现场/院际/现场及院际），使用血液制剂的类型（仅红细胞或血液制剂的组合）、输血标准以及结果衡量指标方面都存在差异，META分析比较难将其有意义地结合并汇总分析。

两项回顾性研究比较了军队外伤患者接受院前输血（prehospital blood product transfusion，PHT）和未接受PHT的患者，发现PHT患者的死亡率（总死亡率，24小时或30天死亡率）显著降低[28]。这与一项大型回顾性研究（研究人群部分重叠）结论一致。在该研究中，与需要但未接受院前输血的患者相比，接受院前输血的伤亡人员的“战斗中死亡”（killed in action，KIA）死亡率（到达治疗机构前死亡）的几率降低了83%[27]。

比较输血前后的重要参数或POCT结果，部分研究指出PHTRBC显著的改善效果：降低心率（heart rate，HR）和休克指数（shock index，SI）[14]，升高收缩压（systolic blood pressure，SBP）[14，20]、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）或平均动脉压[14，20，28]，低血压（即SBP＜90 mmHg）发生率显著降低[14，25]，碱过剩（base excess，BE）和pH值升高[11]及更少见的“血流动力学不稳定”[33]。然而也有研究报告了相互矛盾的结果：PHTRBC患者的收缩压SBP显著降低[21，25，32]、心率HR升高[28]、碳酸氢盐水平降低[21]。其他部分研究发现在SBP[11，28]、DBP[32]、HR[11，21，32]、BE[26，32，35]、乳酸盐[35]等的变化或“入院休克”的发生方面没有显著差异[35]。KIM等将PHTRBC与PHTRBC+PHT–血浆进行了比较，发现SBP、HR、乳酸盐、BE或pH值无显著差异[34]。BROWN等[25]测量了到达医院时的碱缺失和乳酸水平，并用来计算休克几率，他们发现，在PHTRBC患者中，这些几率明显低于匹配的对照组患者。

三个观察性研究分析了军事EMS院前输血后关键参数的变化，随着院前急救输血量的增加均呈现出改善趋势（SBP显著上升[36]；HR下降[29，36]；或SBP接近生理正常值[39]）。只有一项比较PHTRBC患者与对照组的研究发现，除了降低心率方面存在显著差异外，在SBP、pH值、BE或“入院休克”方面没有显著性差异[29]。

3.2 入院后24小时RBC需求：入院后24小时，患者接受的RBC中位数为0～4 000 mL[21，24，26，32，34，35]，儿科患者平均接收1 000 mL[29]。与上述均值比较，部分研究指出PHTRBC患者在入院后或入院后前24小时的RBC需求量明显更高[21，26，32]，而其他研究则认为这一数字更低[11，25，35]。其中一项研究指出，考虑院前输血量，24小时累计红细胞需求没有显著差异[35]。另外两项研究发现，无论是对比PHT对照还是PHTRBC+PHT血浆，PHTRBC患者院内或24小时RBC需求均无显著差异[33，34]。

军事EMS中PHTRBC患者到达医院后24小时内RBC需求的中位数为1 400～2 800 mL[36，37]。一项针对双截肢者的研究表明，院前输血量的增加与急诊科输血量的减少显著相关[39]。然而，三项比较研究发现，军事PHTRBC患者的24小时或住院期间的输血需求量（几乎）显著增加[27，29]。

3.3 不良事件：大多数EMS的研究报道PHTRBC患者没有发生输血反应[12，14，20，27]。有一项输血相关急性肺损伤报道[33]；一个创伤患者的不良反应表现为可能由于容量超负荷引起的呼吸急促[18]；一名患者在输入了1 U红细胞悬液之后，躯干出现细小皮疹现象[37]；七起血液制品冷链储存失控的事件[38]。

到达医院前输血的患者更有可能出现体温过低[13]且血钙水平较低[20]，但在PHTRBC，非PHTRBC和PHTRBC +PHT-血浆患者中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生率没有显着差异[25，34]。

4 结论 尽管PHTRBC被越来越多的EMS使用，但是目前仍缺乏关于输血标准的共识以及有关其有益作用的高质量证据，还需要进行随机试验来获得更多关于PHTRBC和患者结果之间因果关系的决定性证据。总结当前平时与战时的实践经验及开展的一些关于PHTRBC对预后影响的研究，似乎有理由假设大量出血的患者可能会从PHTRBC中受益。多项观察性研究支持了这一假设，这些研究确实提示了对死亡率的降低可能会有益。当PHTRBC结合血浆联合给药时尤其如此。PHTRBC似乎也可以改善血液动力学参数，但是没有证据表明可以避免休克，也没有证据表明在医院或重症监护室中与创伤性凝血病（Trauma-induced coagulopathy，TIC）TIC或住院时间（Length of stay，LOS）相关。考虑到预防通常比治疗更好，即使有PHTRBC，通过压迫外出血预防出血热休克、稳定骨盆骨折、预防低温和给予氨甲环酸仍应是创伤患者的优先考虑。

尽管面临各种挑战，院前输血仍然是一项值得探索的服务发展方向。应用包括液态血浆和冻干血浆、低抗体滴度的O型全血、通用型红细胞的使用、应急现场“流动血库”模式的建立[44]、监测设备如便携式血气分析仪的开发等一系列物料、人力资源的改进过程可能在将来院前治疗中产生更大的影响，需要在这一领域进行进一步的高质量研究以指导最佳复苏策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突